Prof. dr. Jan Molenaar is per 1 april 2021 benoemd tot hoogleraar Precision Medicine in Pediatric Cancer bij het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie in Utrecht. Hij doet onderzoek naar innovatieve behandelingen die specifiek gericht zijn op kinderkanker. Kanker bij kinderen ontstaat echt op een andere manier dan bij volwassenen en moet daarom ook anders behandeld worden, stelt Molenaar.
“Van alle kinderen met kanker kunnen we nu 75% tot 80% genezen, maar bij 20% tot 25% slaat de behandeling niet aan of komt de tumor terug. Deze kinderen hebben nu een slechte prognose”, vertelt Jan Molenaar. De ambitie van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie is om alle kinderen met kanker beter te maken.
“Voor de groep kinderen die moeilijk te behandelen is, hebben we het Precision Medicine-programma opgezet. Daarin brengen we het volledige DNA en RNA van de tumor in kaart. We bekijken of er afwijkingen zijn waarvoor we doelgerichte medicatie kunnen inzetten, zoals een NTRK-inhibitor bij een TRK-fusie of een ALK-remmer of PARP-remmer bij mutaties in respectievelijk het ALK-gen of een BRCA-gen.”
De onderzoeksgroep van Molenaar heeft recentelijk aangetoond dat deze methode werkt. “Bij patiënten die geïncludeerd zijn in een trial die gebaseerd is op een genomische afwijking slaat de behandeling beter aan.1 Uiteindelijk overlijden veel van deze patiënten toch, maar dat zou kunnen komen doordat de trials die nu gedaan worden vaak met een enkele compound werken en de patiënten al veel behandelingen hebben gehad.”
Ontwikkelende cel ontspoort
Dat een groep kinderen zo moeilijk te behandelen is, komt waarschijnlijk ook doordat veel oncologische medicijnen zijn ontwikkeld voor afwijkingen die je met name bij volwassenen ziet, denkt Molenaar. Ongeveer 75% van de oncologische afwijkingen die bij volwassenen optreden, wordt niet bij kinderen gevonden. Omgekeerd treedt ongeveer twee derde van de afwijkingen bij kinderen niet bij volwassenen op.
“Met andere woorden: een heel groot deel van de medicijnen die ontwikkeld zijn voor volwassenen met kanker is eigenlijk niet toepasbaar bij kinderen. En andersom zijn er veel targets bij kinderen waar geen medicijnen tegen gemaakt worden. Kanker bij kinderen ontstaat echt op een andere manier. Bij volwassenen gaat het om cellen die in de loop der tijd steeds meer schade oplopen. Terwijl tumoren bij kinderen ontstaan doordat een zich ontwikkelende cel ontspoort. Je ziet vaak ook wel DNA-afwijkingen, maar die zijn heel anders dan bij volwassenen. De laatste jaren is er vaak geprobeerd om therapieën voor volwassenen bij kinderen toe te passen, maar dat heeft de genezing van kinderkanker weinig vooruit geholpen. We zijn nu aan het kijken of we specifieke interventies kunnen verzinnen voor kanker bij kinderen.”
Verpakken in micropartikels
Het onderzoek in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie richt zich met name op immunotherapie en op small molecules tegen specifieke doelwitten bij kinderkanker. “We kijken welke genen er ontspoord zijn en proberen nieuwe medicijnen te ontwikkelen die daarop aangrijpen. In het verleden keken we of er al iets beschikbaar was vanuit de oncologie voor volwassenen, maar nu maken we echt nieuwe dingen. Een spannende, veelbelovende benadering, want er zijn veel goede targets bekend voor kinderkanker”, aldus Molenaar.
Hij heeft er begrip voor dat de interesse van farmaceutische bedrijven in gerichte middelen voor kinderkanker vaak laag is. “Er zijn natuurlijk veel meer volwassenen met kanker dan kinderen en het systeem is zo ingericht dat bedrijven winst willen maken, dat valt ze niet te verwijten. Als we echt iets specifiek voor kinderen willen maken, zullen we dat dus binnen de academie moeten doen.”
Met ruim 350 onderzoekers op het gebied van kinderkanker biedt het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie hier sinds de start in 2018 uitgelezen mogelijkheden voor. Met zijn tweede aanstelling bij de faculteit Farmaceutische Wetenschappen van de Universiteit Utrecht probeert Molenaar synergie te creëren om het maken van de medicatie waar behoefte aan is te stimuleren.
“In mijn positie ben ik erop gericht om te kijken waar de twee instituten interactie kunnen hebben. Het is bijvoorbeeld extra belangrijk voor kinderen dat medicijnen geen ernstige bijwerkingen hebben. Van de kinderen die we nu beter maken krijgt ongeveer 70% last van ernstige late effecten, zoals groeiproblemen, hart- en nierfalen en secundaire kanker. Een van de methoden om dit tegen te gaan is medicijnen zodanig in micropartikels te verpakken dat ze hun inhoud alleen afleveren op de plekken waar ze effect hebben. In dit onderzoek werken we nauw samen met onderzoekers van Farmaceutische Wetenschappen.”
Andere checkpoints geïnactiveerd
Een belangrijk kenmerk van kankercellen is dat ze aan het immuunsysteem weten te ontsnappen. “We weten inmiddels dat wanneer je dat immuunsysteem op de juiste manier weet te activeren, je fantastische resultaten kunt behalen. Bijvoorbeeld bij leukemiepatiënten die eigenlijk waren opgegeven, maar dankzij CAR-T-cellen gewoon weer helemaal beter werden”, aldus Molenaar. “Daarbij kun je twee routes bewandelen: met CAR-T-cellen stimuleer je witte bloedcellen om de tumor te herkennen, maar je kunt ook proberen om de immuunsuppressie op te heffen. Een probleem bij kindertumoren is dat ze maar weinig DNA-veranderingen hebben en er voor het immuunsysteem heel erg als normale cellen uitzien. Checkpointinhibitors werken bij kinderen veel minder goed dan bij volwassenen, mogelijk omdat er andere checkpoints geïnactiveerd worden. Daar doen we onderzoek naar.”
Het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie speelt op Europees niveau een leidinggevende rol als trial- en datacentrum. “We kunnen veelbelovende ontdekkingen in ons ziekenhuis direct toepassen in klinische studies. Meestal rollen we deze studies internationaal uit binnen het netwerk van ongeveer 65 kinderoncologische centra in Europa die met elkaar samenwerken. Dankzij onze efficiënte organisatie hebben we daar een belangrijke rol in gekregen, met prof. dr. Michel Zwaan als coördinator.”
Nieuwe klasse
Een van de verworvenheden van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie is een uitgebreide biobank. “Bij ieder kind dat opgenomen wordt vragen we of we afgenomen tumormateriaal dat na diagnostiek overblijft mogen gebruiken voor onderzoek. Bijna alle ouders geven hier toestemming voor. We proberen tumorweefsel dat we binnenkrijgen in het laboratorium te laten uitgroeien tot organoïden, waarvan we een biobank hebben aangelegd. Die gebruiken we om nieuwe modelsystemen te genereren waarmee we nieuwe bevindingen kunnen testen.” Die organoïden komen bijvoorbeeld van pas bij het testen van zogenoemde proteolysis targeting chimerase (PROTAC’s), een nieuwe klasse geneesmiddelen. Molenaar: “PROTAC’s zijn moleculen die twee eiwitten in de cel bij elkaar brengen: een doelwiteiwit dat je wilt laten afbreken en een eiwit dat voor die afbraak kan zorgen. Je kunt ze tegen allerlei doelwitten inzetten, maar wij kijken nu eerst of ze bij neuroblastoom werken.”
Vanwege de coronapandemie staat Molenaar op een lange wachtlijst met andere kersverse hoogleraren die hun oratie willen houden. Hij hoopt eind 2022 aan de beurt te zijn.
Referentie
1. Van Tilburg CM, et al. Cancer Discov 2021;11:2764-79.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
