De inzet van biomarkers en alternatieve doseringsstrategieën voor abirateron en enzalutamide kan de behandeling van patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatkanker optimaliseren. Prof. dr. Nielka van Erp (hoogleraar Cancer Pharmacology Radboudumc/Radboud Universiteit te Nijmegen) en dr. Emmy Boerrigter (ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog in het Radboudumc) zien mogelijkheden om op basis van circulerend tumor-DNA vervolgstappen te zetten in de behandelindividualisatie van beide geneesmiddelen, die in de toekomst mogelijk in vroegere stadia van de ziekte kunnen worden gebruikt.
De komst van abirateron en enzalutamide gaf een impuls aan de behandelmogelijkheden voor gemetastaseerd castratieresistent prostaatkanker (mCRPC). Een belangrijke ontwikkeling, want een groot deel van de patiënten met prostaatkanker komt op een gegeven moment in dit stadium.
“Deze middelen werden ongeveer gelijktijdig voor dezelfde indicaties geregistreerd”, vertelt Nielka van Erp. “Interessante en potente geneesmiddelen, waarbij we ons direct wat vragen stelden: is het mogelijk om vroeg na start van de behandeling patiënten te identificeren die geen baat hebben van de behandeling? Wat is de blootstelling/effect-relatie? En is het mogelijk om de dosering te optimaliseren om bijwerkingen te voorkomen? Nu is het vaak pas na een paar maanden behandelen mogelijk om te bepalen of een middel het gewenste effect heeft. Voor geneesmiddelen waarbij ernstige bijwerkingen kunnen optreden is dit niet gewenst. Ook is het uit oogpunt van kosteneffectiviteit niet zinvol om patiënten met een middel te behandelen waarvan ze geen positief effect ondervinden.”
Vroege biomarkers
Met deze vragen was de basis gelegd voor het REFINE-project.1 Wat de eerste vraag betreft, die over vroege biomarkers, was het doel in een vroeger stadium te kunnen bepalen welke patiënten wel en welke geen effect zouden hebben van de behandeling met een van beide nieuwe middelen. “We hadden op dat moment – ik spreek van 2015 – natuurlijk al de prostaatspecifieke biomarker PSA”, vertelt Van Erp. “Maar we hebben in huis ook een groep die onderzoek doet naar alternatieve biomarkers voor het vaststellen van prostaatkanker en daarmee zochten we samenwerking, om te bezien of de gevoelige biomarkers die daar waren ontdekt om de diagnose te stellen ook konden worden gebruikt om in een vroeg stadium patiënten te kunnen uitsluiten van behandeling of juist wel te blijven behandelen.2 Ook wilden we weten of we de biomarkers konden gebruiken om te bepalen of patiënten suboptimaal werden behandeld en dus een hogere dosis nodig hadden.”
Omdat deze groep gebruiktmaakt van circulerend tumor-RNA bij de diagnose van prostaatkanker, was de eerste gedachte om deze biomarkers te vervolgen na start van behandeling bij mCRPC-patiënten voorafgaande aan chemotherapie. Van Erp: “Toen dat onvoldoende voorspellend voor respons bleek, hebben we naar de voorspellende waarde van circulerend tumor-DNA (ctDNA) gekeken, wat eveneens in de studie verzameld was bij alle patiënten.3 Op basis hiervan lijken we goed te kunnen bepalen welke patiënten niet zullen reageren op behandeling met abirateron en enzalutamide. Van de patiënten bij wie we ctDNA konden detecteren voor de start van de therapie en na één maand, was hun ziekte bij 90% na zes maanden progressief. Die patiënten worden dus onnodig lang behandeld met deze middelen, met het risico op bijwerkingen en klinische achteruitgang. Mogelijk kan bij deze patiënten beter in een vroeg stadium bij betere conditie geswitcht worden naar een andere therapievorm.”
Dosisoptimalisatie
De volgende stap was onderzoek naar de blootstelling/effect-relatie en/of mogelijke dosisoptimalisatie voor abirateron en enzalutamide. “Tijdens het REFINE-project werd duidelijk dat bij de onderzochte patiënten – met chemotherapie-naïef mCRPC – voor wie de middelen effectief zijn de dosering ervan zeker voldoende is”, zegt Van Erp. “Verhoging van de dosis was dus niet nodig.”
Wel was duidelijk geworden dat patiënten op enzalutamide veel centrale bijwerkingen kregen, vooral vermoeidheid en cognitieve achteruitgang. Dit gaf aanleiding tot de REDOSE-studie, onderdeel van het promotieonderzoek van Emmy Boerrigter.4 Zij vertelt: “Doel van mijn onderzoek was te bepalen wat verlaging van de dosering van enzalutamide betekende voor deze bijwerkingen. Bij de standaarddosering zien we na 24 weken behandeling ernstige vermoeidheid en cognitieve achteruitgang optreden. Dat zijn echt grote pijlers als het om kwaliteit van leven gaat. Door de dosering met een kwart te verminderen, was de mate van vermoeidheid significant minder. Ook was er minder cognitieve achteruitgang, maar dit was niet significant verschillend tussen beide doseringen. Het label vermeldt wel dat het een optie is om over te stappen op een lagere dosering als de bijwerkingen optreden. Maar door te starten met een lagere dosering kan de achteruitgang in cognitie en vermoeidheid voorkomen worden.”
Het doel van het onderzoek was bijwerkingen voorkomen met voldoende achtergrond dat een 25% lagere dosis niet tot slechtere behandeluitkomsten leidt. De studie was echter niet ontworpen om progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) te bestuderen bij de verlaagde dosis, dus daarover kan Boerrigter op basis van haar onderzoek niet met zekerheid iets zeggen. “Maar mijn onderzoek is in 2019 gestart en we beschikken dus over al vrij langdurige overlevingsdata”, vertelt ze. “We zien geen verschil tussen de PFS en OS in de groep met de verlaagde dosering ten opzichte van de groep die de standaarddosering krijgt. Daarnaast zien we ook geen verschil in PSA-respons. Er zijn dus vooralsnog geen aanwijzingen dat de verlaagde dosis minder effectief zou zijn.”
Blootstellingseffect
Boerrigter keek ook naar de blootstelling/effectrelatie van abirateron. “Hierbij blijkt sprake te zijn van een enorme spreiding in blootstelling bij patiënten”, zegt ze, “en dit komt doordat abirateron slecht wordt opgenomen. Bij patiënten met CRPC kan het worden toegediend voor of na chemotherapie. Uit ons onderzoek bleek dat wanneer abirateron voor de chemotherapie wordt ingezet, een lage concentratie mogelijk al voldoende is voor goed effect. Echt een verschil met toepassing na de chemotherapie, wanneer hoge concentraties beter effect lieten zien.” Van Erp: “Waarschijnlijk wordt dit verklaard uit het feit dat bij prostaatkanker de tumor minder gevoelig wordt voor behandeling naarmate je verder komt in de behandeling. Zet je abirateron later in de behandeling in, dan is mogelijk een hogere dosering nodig.”
Omdat beide middelen inmiddels ook bij hormoongevoelig prostaatkanker al worden toegediend, is het zaak te onderzoeken of dosisreductie ook hierbij haalbaar is. Best spannend onderzoek, concludeert Van Erp. “Je hebt een geregistreerd middel in een vastgestelde dosering en dat ga je lager doseren. Dat opent interessante deuren, want misschien is het bij meer geneesmiddelen die forse bijwerkingen geven mogelijk om dit te doen. Nu zijn we nog niet zo ver dat we het ctDNA voor iedere individuele patiënt kunnen gebruiken als basis voor het vaststellen van respons, maar mogelijk is dit in de nabije toekomst wel mogelijk.”
Referenties
1. TailoRing anti-androgEn therapy For metastatic castration resistant prostate cancer based on early tumor response markers In combiNation with drug Exposure measurement (REFINE-project). Te raadplegen via projecten.zonmw.nl
2. Boerrigter E, et al. Cancers 2021;13:6279.
3. Tolmeijer SH, et al. Clin Cancer Res 2023;29:2835-44.
4. Dosisreductie enzalutamide: studie REDOSE. Te raadplegen via stichtingduos.nl
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
