“Wij zijn bezig met heel zeldzame postzegels”, vertellen kinderoncoloog dr. Marry van den Heuvel-Eibrink en promovenda drs. Saskia Gooskens (Erasmus MC–Sophia, Rotterdam). De resultaten van twee van hun onderzoeken naar de overleving van clear cell sarcoma of the kidney evenals blastemal type Wilms-tumoren werden gepresenteerd tijdens het onlangs gehouden ASCO-congres in Chicago.
In Nederland krijgen 25-30 kinderen per jaar niertumoren, 95% daarvan zijn Wilms-tumoren. De overige 5% omvat zeldzame vormen als rhabdoïde tumoren en clear cell sarcoma of the kidney (CCSK). Gooskens richt zich in haar promotieonderzoek met name op kinderen met CCSK. “Tot nu toe waren er weinig grote klinische series, en eigenlijk wisten we nog niets van de biologie”, licht Van den Heuvel-Eibrink de onderwerpkeuze toe. CCSK-patiënten hebben momenteel een redelijke overleving, maar wel dankzij behandeling met veel anthracyclines. De directe en late cardiotoxiciteit van anthracyclines verhinderen echter verdere intensivering van de behandeling. “We denken in de toekomst winst te kunnen behalen met nieuwe, meer op de biologie gerichte middelen en therapiereductie.”
Slechte prognose
Uit een eerdere studie, uitgevoerd in samenwerking met Europese collega’s, bleek dat de overleving van kinderen met CCSK redelijk goed te noemen is, met een vijfjaarsoverleving van 86%.1 Jonge leeftijd en vergevorderd ziektestadium waren nadelige prognostische factoren.
In een vervolgonderzoek verzamelde Gooskens klinische gegevens van 237 kinderen met CCSK, die tussen 1992 en 2012 deelnamen aan International Society of Pediatric Oncology (SIOP)- en Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP)-studies.2 Zevenendertig (16%) van deze CCSK-patiënten ontwikkelden een recidief. De mediane tijd tussen initiële diagnose en recidief was zeventien maanden, variërend van 5,5 maanden tot 6,6 jaar. De onderzoekers zagen dat 95% van de recidieven metastatische ziekte betrof. Opvallend was volgens Gooskens dat de metastases bij recidief het frequentst voorkwamen in de hersenen (35%), en daarna in de longen (19%) en de botten (14%), terwijl CCSK vroeger ook wel bone metastasizing disease werd genoemd, een term die overigens nog steeds opgaat voor de upfront stadium 4-CCSK-patiënten.
De vijfjaarsoverleving na een recidief was slecht: de gebeurtenisvrije overleving (EFS) was 18% (95% BI 4-32%), de totale overleving (OS) was 26% (95% BI 10-42%). De behandeling van een recidief bestond uit chemotherapie (n=30), chirurgie (n=19) en/of radiotherapie (n=18). Bij veertien patiënten volgde behandeling met een hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie. Hoewel 22 van de 37 patiënten (59%) een tweede complete remissie bereikten, recidiveerden vijftien daarvan (68%) voor de tweede keer.
“Om uiteindelijk overleving te bereiken, is zeer intensieve behandeling nodig”, denkt Gooskens, al kan uit de studie niet duidelijk worden bewezen of bijvoorbeeld hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie de therapie van eerste keuze is. “Je moet in ieder geval lokale controle bereiken en medicijnen gebruiken die ook het brein bereiken”, vult Van den Heuvel-Eibrink aan.
Veel waardering
Ook al lijkt het aantal geïncludeerde patiënten bescheiden, het betrof de grootste tot nu toe gepubliceerde serie. De studie levert relevante klinische informatie over gerecidiveerde CCSK-patiënten, die tot nu toe nauwelijks beschikbaar was. Ondanks het feit dat het een descriptieve studie betrof, kreeg het onderzoek veel waardering in de vorm van een Merit Award uitgereikt tijdens het ASCO-congres, evenals een Young Investigator Grant van de SIOP.
Naast de klinische informatie biedt het onderzoek een basis voor vervolgstudies en het opstellen van internationale richtlijnen voor de behandeling. “Vanwege de lage aantallen patiënten zijn gerandomiseerde studies niet haalbaar, maar goede registratiestudies zijn belangrijk. Daarbij is samenwerking met de Amerikanen belangrijk om aan voldoende aantallen patiënten te komen om conclusies te kunnen trekken”, aldus Van den Heuvel-Eibrink.
Daarnaast hebben Gooskens en Van den Heuvel-Eibrink in samenwerking met Amerikaanse collega’s van de Childhood Oncology Group (COG) – in het kader van het zogenoemde TARGET-project – bij CCSK-patiënten gezocht naar relevante genetische afwijkingen met behulp van next generation sequencing. De analyses en validatie van dit onderzoek zijn nog in volle gang, maar de onderzoekers hopen hiermee targets voor nieuwe, doelgerichte middelen te kunnen identificeren.
Blastemal type
Van den Heuvel-Eibrink richtte haar aandacht daarnaast op een hoog-risico subgroep binnen de Wilms-tumoren, de blastemal types (BT-WT) die ongeveer 8-9% van de Wilms-tumoren vormen. Deze patiënten worden gedefinieerd door een hoog percentage blasteem, embryonaal nierweefsel, in de tumor nadat deze is voorbehandeld met chemotherapie. In tegenstelling tot de Amerikanen kiest de Europese kinderoncologiegroep (SIOP) ervoor deze voorbehandeling toe te passen, omdat daarmee de kans op ruptuur van de tumor bij chirurgie afneemt van 15 naar <5%. Daardoor hebben minder kinderen buikbestraling nodig. “Een bijkomend voordeel van deze strategie is dat je hiermee een tumortype kunt identificeren dat veel resistent blasteem in zich heeft. Een Wilms-tumor bevat bij diagnose altijd blasteem. Bij een gedeelte van de zeer agressieve Wilms-tumoren werd vijftien jaar geleden gevonden dat het achterblijven van resistente blasteemcellen de kans op overleving kleiner maakt. Dit type Wilms-tumor wordt sindsdien blastemal type genoemd.”
Tot nu toe was het onbekend of deze kinderen beter zouden kunnen genezen met intensievere therapie. Om die reden kregen in de SIOP WT 2001-studie kinderen met BT-WT (n=238) postoperatief een behandeling met intensievere chemotherapie.3 Stadium I-patiënten kregen naast vincristine en actinomycine D ook doxorubicine (VAD), stadium II- en III-patiënten kregen cyclofosfamide, carboplatine, etoposide en doxorubicine (CCED). “Ze kregen allemaal een stapje erbij”, licht Van den Heuvel-Eibrink toe. De overleving werd vergeleken met die van een historische controlegroep uit de SIOP 93-01-studie (n=113). Er waren geen substantiële verschillen in patiëntkarakteristieken tussen de SIOP 93-01- en SIOP WT 2001-studie. In vergelijking met andere WT-patiënten hadden BT-WT-patiënten ten tijde van diagnose wel vaker tumoren met een hoger stadium.
Belang doxorubicine
De vijfjaars-EFS verbeterde significant met 80% voor SIOP WT 2001 vergeleken met 67% voor SIOP 93-01 (p=0,006). De OS toonde geen significant verschil: 88% voor SIOP WT 2001 versus 84% voor SIOP 93-01 (p=0,4). Met name de stadium I-patiënten profiteerden echter van toevoeging van doxorubicine, met een EFS van 96% versus 71% (p=0,001) en een OS van 100% versus 90% (p=0,03), respectievelijk voor SIOP WT 2001 versus SIOP 93-01. “En dat in een tijd dat we juist bij andere kinderen, met gelokaliseerde Wilms-tumoren, doxorubicine weglaten vanwege de kans op latere hartschade. De eerder genoemde SIOP 2001-studie toonde namelijk aan dat dit op een veilige manier kan voor niet-hoog-risicoriskpatiënten”, merkt Van den Heuvel-Eibrink op. “De belangrijkste boodschap is dat je deze BT-WT-patiënten erkent als hoog-risicopatiënten, en dat je ze ook doxorubicine geeft.”
Ondanks jarenlang onderzoek zijn goede prognostische biomarkers voor Wilms- tumoren nog niet beschikbaar. BT-WT kan alleen herkend worden na voorbehandeling met chemotherapie. Op basis van de huidige studie adviseren de onderzoekers intensivering van chemotherapie bij BT-WT. Of bij stadium II-patiënten VAD even effectief is als CCED is nog niet duidelijk. “Ook al is een Wilms-tumor tegenwoordig een goed te behandelen vorm van kanker op de kinderleeftijd; één op de tien kinderen overlijdt, en daar ligt de uitdaging voor de toekomst. We laten ons daar bij verder onderzoek niet ontmoedigen door kleine aantallen, maar zullen ons hard maken, mede door internationale samenwerking, ons onderzoek te richten op die niertumoren met een huidige slechte prognose, teneinde een betere overleving en tevens met minder bijwerkingen te bewerkstelligen. Het initiatief om alle buiktumoren bij kinderen vanaf het einde van 2014 in één kinderoncologisch centrum – het Prinses Maxima Centrum voor Kinderoncologie te Utrecht – te behandelen zal hier in belangrijke mate aan bijdragen”, besluit Van den Heuvel-Eibrink.
Het onderzoek van drs. Gooskens is gesponsord door stichting Kinderoncologisch Centrum Rotterdam (KOCR) en stichting DaDa.
Referenties
1. Furtwängler R, et al. Eur J Cancer 2013;49:3497-506.
2. Gooskens SL, et al. Br J Cancer 2014;111:227-33.
3. Van den Heuvel-Eibrink MM. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 10002).
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 5