Onlangs werden op het jaarlijkse International Liver Congress in Amsterdam de eerste resultaten bekend gemaakt van een fase 3-studie waarin bij inoperabel hepatocellulair carcinoom de gangbare primaire behandeling met sorafenib is vergeleken met radio-embolisatie (yttrium-90 [90Y] harsmicrosferen).
Hepatocellular carcinoom (HCC) is wereldwijd een van de tien meest voorkomende kankertypen en de tweede kankergerelateerde doodsoorzaak. Bij de meeste patiënten is de ziekte te ver gevorderd voor chirurgische interventie met een uiterst slechte prognose. Vaak is er sprake van een onderliggende cirrose (bijvoorbeeld vanwege hepatitis of alcoholmisbruik). Behandeling met de multikinaseremmer sorafenib (de enige eerstelijns systemische behandeling die is goedgekeurd voor gevorderde leverkanker) heeft een indrukwekkende lijst aan bijwerkingen en lang niet alle patiënten komen voor deze therapie in aanmerking. De SHARP-studie liet weliswaar een verbeterde mediane algehele overleving zien van acht tot elf maanden in vergelijking met placebo, maar 80% van de met sorafenib behandelde patiënten kreeg bijwerkingen.1
Lokale inwendige bestraling met 90Y-harsmicrosferen (selectieve interne radiatietherapie; SIRT) kreeg al in 2002 een Europese CE-markering voor de behandeling van primaire en secundaire levertumoren. Bij deze vorm van radio-embolisatie worden miljoenen bolletjes via een katheter in de leverslagader gespoten. Levertumoren zijn van deze arteriële bloedvoorziening afhankelijk en de bolletjes lopen vast in het vaatbed in en rond tumoren, waar ze plaatselijk relatief veel straling afgeven.
In de door de Assistence Publique – Hôpiteaux de Paris gelanceerde nationale SARAH-studie (SorAfenib versus Radioembolization in Advanced Hepatocellular carcinoma) werd bij 459 patiënten met geavanceerd of inoperabel HCC (Barcelona Clinic Liver Cancer stadium C) SIRT head-to-head vergeleken met het gangbare sorafenib.2 Aan deze door prof. dr. Valérie Vilgrain gecoördineerde fase 3-studie namen 25 centra deel. In maart 2015 werd de inclusie afgerond en onlangs werden in Amsterdam de eerste resultaten wereldkundig gemaakt.
SIRT resulteerde in een mediane algehele overleving van 8,0 maanden en tweemaal daags 400 mg orale sorafenib in 9,9 maanden (p=0,179). Uiteraard hadden de onderzoekers op meer gehoopt, maar positief is dat SIRT een hogere objectieve respons liet zien (19,0 versus 11,6%; p=0,042) en de bijwerkingen van SIRT significant minder waren: behandelingsgerelateerde symptomen (zoals vermoeidheid, misselijkheid of overgeven en infectie) werden gezien bij 76,5% van de patiënten na SIRT en bij 94,0% na sorafenib (de laatste significant ernstiger). Tevens ervoeren patiënten na SIRT relatief minder diarree, huidreacties van extremiteiten, anorexia, alopecia, hypertensie en gastro-intestinale hemorragie. Ook de gemeten kwaliteit van leven stak na SIRT gunstig af tegen sorafenib (p=0,005).
Referenties
1. Llovet J, et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.
2. Vilgrain V, et al. Trials 2014;15:474.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Marnix Lam, nucleair geneeskundige, UMC Utrecht
Om diverse redenen is dit een zeer interessante studie. Het is in feite de eerste vergelijkende fase 3-studie naar SIRT bij HCC. Het is jammer dat het voorlopige resultaat geen betere overleving laat zien en de uitkomstmaat van de studie dus niet wordt gehaald, maar we kunnen er wel degelijk een aantal kanttekeningen bij plaatsen. SIRT wordt over het algemeen gezien als een vaste, uitgekristalliseerde modaliteit binnen het behandelalgoritme van levertumoren, maar deze behandeling is uitermate complex en kent nog vele open eindjes – er valt juist nog heel veel aan te verbeteren. Inmiddels loopt er een aantal grootschalige studies naar radio-embolisatie met 90Y-harsmicrosferen bij leveruitzaaiingen van colorectale tumoren en ook hierbij lijkt duidelijk sprake van onderbehandeling. We weten eigenlijk helemaal nog niet zo goed wat voor individuele patiënten een optimale dosis is, maar ik ben ervan overtuigd dat bij veel patiënten de dosis gemakkelijk zou kunnen worden verhoogd. Wat dat betreft is ook de SARAH-studie echt een gemiste kans.
Verder valt op dat de SARAH-studie is uitgevoerd in maar liefst 25 centra. Dat is extreem veel voor zo’n complexe behandeling. Bovendien wordt radio-embolisatie in Frankrijk nog niet vergoed, dus veel van die centra hadden er waarschijnlijk zeer beperkte ervaring mee. Uit andere studies weten we dat ‘aantal centra’ en ‘mate van ervaring’ niet te verwaarlozen onafhankelijke variabelen zijn voor studie-uitkomsten. Een derde punt is dat, omdat het nog niet wordt vergoed en wanhopige patiënten voor deze behandeling zelfs naar het buitenland reizen, men relatief veel patiënten heeft geïncludeerd met een slechte lever.
Bij dit alles moet men zich natuurlijk wel realiseren dat deze studie zo’n acht jaar geleden is bedacht en de inzichten inmiddels aanzienlijk verbeterd zijn. Zo wordt er in centra met de meeste ervaring nu wel degelijk gezocht naar optimalisering van de dosering.
Overigens zijn onlangs op de 2017 ASCO Annual Meeting de resultaten gepresenteerd van de vergelijkbare SIRveNIB-studie, een fase 3-studie uitgevoerd bij 360 patiënten in 27 centra in elf Aziatische landen.1 Ook hier werd geen statistisch significant verschil gezien in algehele overleving tussen SIRT en sorafenib, maar wel een langere tijd tot progressie en minder bijwerkingen na SIRT. De gevonden bijwerkingen in zowel SARAH als SIRveNIB bevestigen de data uit retrospectieve studies: radio-embolisatie heeft relatief weinig bijwerkingen en heeft daarom vaak de voorkeur bij ouderen en in geval van comorbiditeit.
Verder vind ik het opmerkelijk dat in de SARAH-studie in de hele patiëntenserie geen behandelingsgerelateerd leverfalen is geconstateerd – meestal ligt dat rond de 5% en dat wordt door de internationale consensus als alleszins acceptabel gezien. Dosisverhoging zal ongetwijfeld meer leverfalen geven, maar bij deze patiëntengroep mag je best wat meer bijwerkingen accepteren. We zullen daarom de komende jaren ongetwijfeld gaan zien dat SIRT effectiever is dan andere beschikbare opties. Ik denk dat het op basis van de uit deze studie gebleken geringere bijwerkingen al wel gerechtvaardigd is om als behandelaar te kiezen voor radio-embolisatie.”
Referentie
1. Chow PH, et al. J Clin Oncol 2017;35(suppl):abstr 4002.
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
