Een droge mond als gevolg van radiotherapie bij patiënten met hoofd-halskanker is waarschijnlijk in veel gevallen te voorkomen door rekening te houden met de niet-homogene structuur van speekselklieren. Als de regio van de speekselklier waar zich de stamcellen bevinden tijdens het bestralen gespaard blijft, kan de speekselproductie intact blijven of zich door regeneratie herstellen. Dat beschreven onderzoekers van onder meer UMC Groningen onlangs in Science Translational Medicine.1 “Deze kennis kan zonder al te veel moeite worden toegepast in de kliniek”, verwacht de Groningse hoogleraar Radiotherapie Rob Coppes.
Van de 500.000 patiënten die jaarlijks de diagnose hoofd-halskanker krijgen, overleeft een relatief groot deel. De kwaliteit van leven bij deze patiënten laat echter vaak te wensen over. Doordat de speekselklieren bij het bestralen van de tumor meestal onbedoeld ook een dosis straling ontvangen, wordt hun functie sterk aangetast. Het gevolg: een droge mond, oftewel xerostomie. “Dat klinkt misschien onschuldig, maar het heeft een enorme impact op het dagelijks leven”, vertelt Coppes. “Kauwen en slikken worden lastig en het smaakvermogen gaat achteruit. Daarnaast is spreken vermoeiend, wat mensen beperkt in hun sociale leven en in hun werk. Denk aan een leraar die niet meer de hele dag les kan geven.” Om het spreken en eten te vergemakkelijken, drinken mensen met xerostomie vaak de hele dag door water, waardoor ze ’s nachts veelvuldig naar het toilet moeten. Ook ’s nachts zijn er klachten, omdat de mond tijdens het slapen niet bevochtigd wordt. Verder heeft het gebit te lijden onder de verminderde speekselproductie. “In het speeksel zitten eiwitten die op de tanden plakken en beschermen tegen cariës. Bij patiënten met xerostomie kunnen de tanden letterlijk uit de mond vallen. Bovendien hebben ze vaker last van wondjes en ontstekingen in de mond, omdat ze de antivirale en antibacteriële werking van het speeksel moeten missen.” De klachten door xerostomie kunnen zo ernstig zijn dat patiënten zelfmoord overwegen.
Preventie tot nu toe lastig
Mensen beschikken over zes grote speekselklieren die zich bevinden onder het oor (glandula parotis), onder de kaak (glandula submandibularis) en onder de tong (glandula sublingualis). Verder bevinden zich kleinere speekselklieren in de lippen en wangen. “Pas bij minder dan 25% van de normale speekselproductie krijgen patiënten echt serieuze problemen”, zegt Coppes. Uiteraard wordt er al het nodige gedaan om xerostomie te voorkomen. De voornaamste methode is het minimaliseren van de totale stralingsdosis op een speekselklier, die niet boven een bepaalde waarde uit mag komen. “Dankzij intensity-modulated radiotherapy oftewel IMRT is de hoeveelheid straling die op de tumor en het omliggende gezonde weefsel valt vrij nauwkeurig te reguleren”, licht Coppes toe. “Met protonentherapie, waarvoor hier in Groningen momenteel een centrum gebouwd wordt, zal dat in de toekomst nóg preciezer kunnen.”
Naast minimaliseren van de totale dosis op de speekselklier is het ook mogelijk om preventief een speekselklier chirurgisch te verplaatsen naar buiten het bestralingsgebied, of om preventief medicijnen te slikken die de schade aan de speekselklier verminderen. “Maar zo’n extra operatie is belastend en kost tijd, die je bij een kankerpatiënt eigenlijk niet wilt verliezen”, zegt Coppes hierover. “En de preventieve medicijnen zijn duur, hebben maar een gering effect en geven veel bijwerkingen.”
De rol van stamcellen
Zelf werkt Coppes met ZonMw- en KWF-subsidies aan stamcelonderzoek gericht op xerostomie. Hij vertelt in chronologische volgorde over zijn bevindingen. “We gebruikten de experimentele protonenbestraler van het Kernfysisch Versneller Instituut in Groningen om heel gericht delen van een speekselklier te bestralen bij ratten. Daarna bekeken we de schade. Zo ontdekten we dat sommige delen veel gevoeliger waren voor straling dan andere: er ontstond bij bestraling van dit gebied zelfs schade tot buiten het bestraalde gebied. Het gevoelige gebied bleek zich te bevinden in het gedeelte waar zich de grote afvoerkanalen van de speekselklier bevinden.
Coppes en zijn collega’s richtten zich tegelijkertijd op het ontwikkelen van stamceltherapie voor xerostomie. “We isoleerden stamcellen uit speekselklieren van muizen en plaatsten die na bestraling terug. De speekselklieren bleken daardoor inderdaad weer te gaan functioneren.” Bij selectie van cellen die reageerden op de marker c-KIT, specifiek voor stamcellen, bleek het regenererend vermogen het grootst. “Die cellen verkregen we door de klier uit elkaar te peuteren, zonder veel rekening te houden met de anatomie”, merkt Coppes op. De volgende stap was het in kaart brengen van de anatomie van de humane speekselklier. Samen met onder anderen dr. Sarah Pringle ontdekte Coppes dat de stamcellen zich vooral bevonden in de grote kanalen in het centrum van de speekselklier, waarvan dus al eerder was aangetoond dat die het gevoeligst waren voor bestraling.
Klinische gegevens
Om te bepalen welke bestraalde regio van de speekselklier het sterkst correleert met de klachten van xerostomie, gebruikten Coppes en collega’s gegevens afkomstig van een prospectieve studie uit Vancouver, Canada. Daarin had men van 74 patiënten zowel het bestralingsplan als de speekselproductie na een jaar gedocumenteerd. “Mijn collega dr. Peter van Luijk berekende pixel voor pixel de stralingsdosis en bepaalde voor welke regio die dosis het sterkst samenhing met een verlies aan speekselproductie.” Dat bleek de dorsale zijde van de mandibula te zijn: de regio waar zich de grote kanalen (buizen van Stensen) bevinden. “Bovendien bleken alleen biopten die uit deze regio afkomstig waren in het lab te kunnen uitgroeien tot zogenoemde salispheres, een soort bolvormige mini-speekselkliertjes.”
De vraag is nu: is het in praktijk haalbaar om de gevoelige speekselklieren te ontzien tijdens radiotherapie? “Daar hebben we aan gerekend, en inderdaad: dat kan. Zelfs als je een speekselklier niet kunt sparen, kun je er wel voor zorgen dat het gevoelige deel minder straling ontvangt.” Betekent dit nu dat de stamceltherapie voor xerostomie waaraan Coppes werkt niet meer nodig zal zijn? “Nee, dat zeker niet. Er zullen altijd patiënten blijven bij wie het niet lukt om de speekselklieren voldoende te ontzien. Met name bij de glandula submandibularis is dat lastig, omdat de tumor daar vaak dichter in de buurt ligt.”
Andere organen
Het onderzoek naar de rol van stamcellen bij schade door radiotherapie beperkt zich overigens niet tot speekselklieren. Bij onder meer de lever, de hersenen, de darmen en de longen spelen soortgelijke effecten. “Bij de lever blijken de stamcellen zich op te houden in de galgangen, die je dus zou moeten sparen bij bestraling. Voor de hersenen zijn ook bepaalde gebieden geïdentificeerd waar de stamcellen zich bevinden. Vooral voor kinderen is het belangrijk die gebieden tijdens de bestraling te sparen.” Bij de behandeling van meer homogene organen zoals de lever en de longen kan het zinvol zijn om na te denken over de verdeling van straling. “Voor de longen geldt bijvoorbeeld dat je best een derde kunt missen”, weet Coppes. “Je kunt dan wellicht beter een derde van de longen opofferen om de rest in goede conditie te houden, dan de stralingsdosis voor het orgaan als geheel te minimaliseren.” Iets soortgelijks gaat op voor het ruggenmerg, waar blijkt dat een lage dosis over een hoog volume méér risico geeft op een dwarslaesie dan een hogere dosis op een klein volume. Eigenlijk moet per orgaan worden uitgezocht hoe het reageert op straling en waar zich de stamcellen bevinden, vindt Coppes.
Meer biologisch onderzoek
De hoogleraar pleit dan ook voor meer biologisch onderzoek gericht op oncologie. “Bij bestraling wordt tot nu toe in het geheel geen rekening gehouden met de niet-homogene opbouw van organen. Er valt veel meer te halen uit de behandeling – met name als protonentherapie straks in Nederland beschikbaar komt, waarmee je extreem gericht kunt bestralen. Zulke kennis is eenvoudig door te voeren in de kliniek, in ieder geval veel eenvoudiger dan medicijnen. Maar je kunt dit alleen doen als je de biologie begrijpt”, besluit Coppes.
Referentie
1. Van Luijk P, et al. Sci Transl Med 2015;7:305ra147.
Dr. D. de Veld, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
