Sarcomen vormen een heterogene, maar relatief zeldzame groep tumoren. Dit maakt het doen van basaal onderzoek naar nieuwe behandelingen van deze tumoren lastig. Dr. Jasmien Cornillie (UZ Leuven, België) presenteerde tijdens de Oncologiedagen van Nederland en Vlaanderen (Papendal, 14-15 november jl.) XenoSarc. Dit platform maakt het mogelijk stabielepatiënt-derived xenograft-muismodellen te maken voor alle mogelijke sarcomen.
De relatief lage incidentie van sarcomen maakt het praktisch gezien zeer lastig basaal en preklinisch onderzoek te verrichten naar nieuwe vormen van farmacotherapie voor deze tumoren. Terwijl er juist grote behoefte bestaat aan dergelijk onderzoek, stelde Jasmien Cornillie. Dit vanwege de grote heterogeniteit van sarcomen - zowel wat betreft subtypen als prognose en respons op bestaande vormen van farmacotherapie - als ook vanwege het zeer beperkte succes van de bestaande vormen van farmacotherapie. Om de mogelijkheid tot preklinisch onderzoek aan de verschillende subtypen sarcomen te verbeteren, ontwikkelden onderzoekers van het Leuvens kankerinstituut XenoSarc, een platform voor het maken van patiënt-derived xenograft(PDX)-muismodellen van sarcomen. Cornillie legde uit hoe dat werkt. “Een vers stukje humaan sarcoom wordt onderhuids geïmplanteerd bij immuundeficiënte naakte NMRI-muizen. Nadat deze PDX voldoende is gegroeid, volgt transplantatie van een deel van de in de muis gegroeide tumor naar de volgende immuundeficiënte naakte NMRI-muis. Dit proces wordt herhaald totdat de PDX gedurende minimaal twee passages stabiel is wat betreft het histologische en moleculaire profiel van de uitgangstumor.”1 Op deze manier is het inmiddels gelukt op basis van 228 humane sarcoompreparaten 39 stabiele PDX-sarcoommuismodellen te creëren, vertelde Cornillie. Daaronder relatief veel voorkomende sarcoomtypen als GIST, leiomyosarcoom, liposarcoom en myxofibrosarcoom, maar ook subtypen waarvan nog nooit eerder een PDX-muismodel is gemaakt.
Bruikbaarheid van het model
Dit model heeft Cornillie gebruikt om onderzoek te doen naar een nieuwe vorm van farmacotherapie voor gededifferentieerd liposarcoom en synoviaal sarcoom, te weten het (experimentele) middel fosfonoacetyl-L-alanyl-L-leucyl-L-glycyl-L-prolyl-doxorubicine, kortweg ALGP-doxo. ALGP-doxo is een prodrug die wordt omgezet in het actieve doxorubicine door vier enzymen die met name voorkomen in sarcoomweefsel. In principe zou een behandeling met ALGP-doxo daardoor kunnen leiden tot minder toxiciteit dan een behandeling met doxorubicine. Bij haar onderzoek maakte Cornillie gebruik van drie PDX-modellen, twee gemaakt met behulp van tumorweefsel afkomstig van patiënten met gededifferentieerd liposarcoom en één met tumorweefsel van een patiënt met een synoviaal sarcoom. In alle drie de modellen bleek behandeling van de muizen met ALGP-doxo tot een betere onderdrukking van de tumorgroei te leiden dan behandeling met doxorubicine of placebo. In de muizen met synoviaal sarcoom leidde de behandeling met ALGP-doxo zelfs tot het compleet verdwijnen van de tumor.2
Op basis van deze resultaten concludeerde Cornillie dat ALGP-doxo in PDX-modellen voor gededifferentieerd liposarcoom en synoviaal sarcoom een superieure antitumoractiviteit vertoont in vergelijking met doxorubicine. Daarnaast biedt het in Leuven ontwikkelde platform voor het creëren van PDX-modellen een veelbelovende basis voor het doen van basaal onderzoek aan uiteenlopende soorten humane sarcomen. Desgevraagd stelde Cornillie dat de techniek van de PDX-modellen te lang duurt om ingezet te worden als methode om voor een patiënt na te gaan welke soort farmacotherapie het beste kan worden ingezet. De PDX-modellen zijn vooral bedoeld voor basaal en preklinisch onderzoek.
Referenties
1. Wozniak A, et al. Cancer Res 2017;77 (suppl):abstr 4811.
2. Cornillie J, et al. Mol Cancer Ther 2017;16:1566-75.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
