Onlangs ontving biomedisch wetenschapper dr. Yvonne Derks tijdens het lustrumsymposium van de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG) de Woldring Prijs 2023 voor beste proefschrift op het gebied van de nucleaire geneeskunde of een van de aanpalende vakgebieden. Het proefschrift beschrijft de ontwikkeling en synthese van moleculen waarmee de beeldvorming en therapie bij prostaatkanker verbeterd kan worden.
Yvonne Derks ontwikkelde moleculen die gericht zijn tegen het prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA), dat aanwezig is op prostaatkankercellen en niet of nauwelijks op andere cellen. PSMA-liganden op zich zijn niet nieuw. Radioactief gelabelde PSMA-liganden worden al enige tijd gebruikt bij de behandeling en diagnostiek van prostaatkanker. Derks en haar collega’s synthetiseerden nieuwe PSMA-liganden en optimaliseerden daarbij zowel de binding aan PSMA als de linker – het gedeelte dat het ligand koppelt aan een (radioactief) label. Bovendien koppelden ze andere labels aan het ligand. Het uiteindelijke resultaat: een multi-inzetbaar PSMA-ligand.
Beeldvorming tijdens operatie
De eerstelijnsbehandeling van prostaatkanker bestaat uit resectie van de tumor. Om tumorweefsel op te sporen en onderscheid te maken tussen gezond en tumorweefsel, wordt een radioactief PSMA-ligand gebruikt. Dat heeft wel zijn beperkingen, vertelt Derks: “In de operatiekamer is beeldvorming met behulp van radioactiviteit maar zeer beperkt mogelijk. De radioactiviteit – en dus het tumorweefsel – detecteert men met een gammaprobe, die een geluidssignaal geeft in de nabijheid van radioactiviteit. Dat is niet erg nauwkeurig.”
Om toch een beeldgeleide resectie van tumorweefsel te kunnen doen, ontwikkelde Derks een PSMA-ligand met zowel een fluorescent als een radioactief label eraan gekoppeld. “Tijdens de operatie kun je met een fluorescentiecamera de plek waar het molecuul zich bevindt realtime zichtbaar maken. Voor artsen is daardoor duidelijker welk weefsel zij moeten reseceren.”
De methode is getest op biopten van dertig patiënten, met positief resultaat. “Met dit PSMA-ligand is beeldvorming tijdens de operatie dus mogelijk. Hopelijk verbetert daarmee het resultaat van de operatie, want op dit moment krijgt 25 tot 48% van de patiënten binnen tien jaar na de operatie toch een recidief.”1
Het fluorescente label maakt het radioactieve gedeelte van het molecuul niet overbodig. “Radioactiviteit dringt vrij ver door in weefsels. Als bijvoorbeeld een lymfeklier met daarin tumorcellen tijdens de operatie niet zichtbaar is, kun je deze met behulp van de gammaprobe alsnog detecteren. Alle componenten van het molecuul zijn dus bruikbaar.”
Fotodynamische therapie
Het molecuul dat Derks en haar collega’s ontwierp, is ook geschikt voor fotodynamische therapie. “Het fluorescente label is ook een photosensitizer”, legt zij uit. “Als je dat tijdens de operatie bestraalt met een laserbundel, dan komen er veel zuurstofradicalen vrij die tumorcellen aanzetten tot apoptose.” In-vitro-experimenten lieten zien dat deze methode werkt. “Tumorcellen namen het multimodale molecuul op en na bestralen met laserlicht gingen die cellen in apoptose.” In een muismodel voor prostaatkanker bleek de therapie eveneens effectief. Zelfs in biopten van prostaatkankerpatiënten die behandeld waren met het molecuul resulteerde laserbestraling in apoptose van tumorcellen.
Verbetering diagnostiek
Bij de diagnostiek worden radioactief gelabelde PSMA-liganden gebruikt om met een PET/CT-scan aan te tonen óf en waar prostaattumorweefsel aanwezig is. “Nadeel van de meeste radioactieve stofjes, zoals Fluor-18 (18F) en Gallium-68 (68Ga), is dat ze een halfwaardetijd hebben van enkele uren”, vertelt Derks. “De scan moet dus vrij snel na toediening worden gemaakt. Overtollige isotopen verlaten het lichaam echter via de nieren en blaas. De blaas ligt vlakbij de prostaat en zit nog vol isotopen als de scan wordt gemaakt, waardoor je geen duidelijk beeld van de tumor krijgt. Kleine recidieven of tumoren in het bekken zie je dan niet.”
Derks gebruikte een radioactief label met een halfwaardetijd van meer dan drie dagen: Zirkonium-89 (89Zr). “Dan kun je een PET/CT-scan na een paar dagen maken als overtollige isotopen merendeels zijn uitgeplast.” Binnen haar promotietraject kreeg één patiënt een injectie met het 89Zr-PSMA-ligand. Na 48 uur werd een PET/CT-scan verricht. “De tumor had langer de tijd om het ligand op te nemen en er was geen ruis van isotopen in de blaas. Daardoor kregen we een duidelijk beeld en zagen we een kleine extra tumor die op de scan na één uur niet zichtbaar was.”
Optimalisatie radiotherapie
Momenteel is er een radioligandtherapie met een 177Lu-PSMA-ligand beschikbaar voor patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.2 Na injectie binden de liganden aan de tumorcellen, waardoor tumorcellen door de bestraling kapot gaan of niet meer kunnen delen. De juiste dosis bepalen is echter lastig. “Met het 89Zr-PSMA-ligand kan je bepalen hoeveel PSMA-ligand de tumor daadwerkelijk bereikt en hoelang dat in de tumor aanwezig blijft. Dat ligand is dus te gebruiken om per patiënt de effectieve dosis van het therapeutische ligand te berekenen.”
Spin-off
Derks verdedigde haar proefschrift in 2022, cum laude.3 Inmiddels is zij als postdoc werkzaam bij het Institute of Experimental Molecular Imaging (ExMI) in Aken, Duitsland. Ze heeft echter geen afscheid genomen van haar eerdere werk. “Eén dag in de week werk ik nog bij de afdeling Nucleaire Geneeskunde van het Radboudumc in Nijmegen. Al tijdens mijn promotietraject zijn alle multimodale liganden die wij ontwikkeld hebben gepatenteerd.”
Inmiddels is een spin-off van het Radboudumc gestart, waarbij de focus ligt bij radioligandtherapie met het gepatenteerde PSMA-ligand. “Wij denken dat dat ligand heel geschikt is voor radioligandtherapie, omdat het zeer goed aan PSMA bindt. De radioligandtherapie met 177Lu-PSMA-ligand is effectief bij 60% van de patiënten, dus bij 40% niet. Bovendien is de totale overlevingswinst beperkt, namelijk 15,3 maanden versus 11,3 maanden. Daar is zeker ruimte voor verbetering”, vertelt Derks.4
Ze voorziet een belangrijke rol voor radioligandtherapie bij gemetastaseerde prostaatkanker. “Deze therapie is heel specifiek. Je bestraalt alleen de tumorcellen en de cellen daar vlak omheen. Daardoor beperk je de bijwerkingen. Dat is anders dan bij chemotherapie, dat aspecifiek cellen aanpakt en veel bijwerkingen heeft. Ook hormoontherapie is geen fijne behandeling. Ik denk dat op termijn radioligandtherapie als eerstelijnsbehandeling kan worden gegeven bij gemetastaseerde prostaatkanker.”
Tot klinische studies is het nog niet gekomen met de multimodale moleculen. “We gaan eerst in het kader van de spin-off onze liganden valoriseren. Daarvoor heb ik een grant binnengehaald van de Faculty of Impact. Dan kijken we hoe we het product op de markt kunnen krijgen. Voor de klinische studies is veel geld nodig, dus praten we ook met investeerders.”
Derks beseft dat de weg naar een door de EMA goedgekeurd middel nog lang is. Toch is ze positief. “Die radioligandtherapie heeft heel veel potentie. Ik denk dat veel prostaatkankerpatiënten daar in de toekomst mee behandeld zullen worden.”
Van molecuul naar mens
Over de Woldring Prijs zegt zij: “Het was al geweldig dat ik cum laude gepromoveerd ben, maar het krijgen van de Woldring Prijs betekent dat mijn onderzoek gewaardeerd wordt binnen mijn vakgebied. Dat is een grote eer. Ik denk dat ik de prijs te danken heb aan de diversiteit van mijn onderzoek. Het begon met organische chemie voor de synthese van een molecuul, maar we zijn via in-vitrostudies en biopten helemaal tot in een patiënt gekomen. Dat is fantastisch. Toen ik begon met mijn promotieonderzoek had ik nooit gedacht dat we iets zouden maken dat we konden patenteren en bij een patiënt testen.”
Referenties
1. Prostaatcarcinoom - Te verwachten uitkomsten bij radicale prostatectomie. Te raadplegen via richtlijnendatabase.nl/richtlijn/prostaatcarcinoom/gelokaliseerd_prostaatcarcinoom/radicale_prostatectomie.html
2. SmPC Pluvicto. Te raadplegen via www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pluvicto-epar-product-information_en.pdf
3. Derks YH. PSMA ligands for imaging and therapy of prostate cancer. 2022. Te raadplegen via repository.ubn.ru.nl/handle/2066/252882
4. Sartor O, et al. N Engl J Med 2021;385:1091-103.
Dr. Marijke van Oosten, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
