Voor de behandeling van niet-kleincellig longkanker komt steeds meer targeted therapy beschikbaar. Longarts dr. Idris Bahce (VUmc te Amsterdam) promoveerde op 22 mei op beeldvormend onderzoek naar twee belangrijke vormen van targeted therapy, namelijk small molecules – tyrosinekinaseremmers oftewel TKI’s – en monoklonale antilichamen. “Je kunt deze doelgerichte geneesmiddelen labelen met radioactieve markers”, vertelt hij. “Zo kun je met dynamische PET-scans in kaart brengen waar het medicijn na inspuiten naartoe gaat, hoeveel er daadwerkelijk de tumor ingaat, en hoe het middel wordt geklaard.”
Het PET-onderzoek dient twee doelen, licht Idris Bahce toe: het voorspellen van de werkzaamheid bij een patiënt, en meer inzicht krijgen in de farmacokinetiek. “Het idee is dat tumoren die goed reageren op het medicijn ook een hogere affiniteit ervoor hebben en het medicijn langer bij zich houden”, zegt hij over dat eerste aspect. “Wij wilden toetsen of je op basis van het PET-profiel de werkzaamheid zou kunnen voorspellen.” In de kliniek zou die voorspelling een punt van overweging kunnen zijn bij het al dan niet voorschrijven van een targeted drug. “Daarnaast is er bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) vaak sprake van heterogeniteit, zowel binnen één tumor als tussen tumoren en metastasen”, voegt Bahce toe. “Een biopt hoeft dus niet representatief te zijn. Met PET-scans kun je de gevoeligheid van ál het tumorweefsel in kaart brengen. Mocht er dan bijvoorbeeld één plekje niet gevoelig blijken voor de targeted therapy, dan zou je daar misschien nog een aparte behandeling voor kunnen geven.”
Farmacokinetiek
Het andere aspect betreft, zoals gezegd, de farmacokinetische ontwikkeling van targeted drugs. “Vaak zijn nog niet alle kenmerken van zo’n medicijn bekend. Wordt een medicijn meteen geklaard, gaat het langs de nieren, de lever? Blijft het misschien lang in bepaalde weefsels hangen? Dat is heel interessante informatie voor ontwikkelaars van targeted drugs, en ook daarbij kan onze PET-techniek nuttig zijn. Farmaceuten kloppen dan ook wel bij ons aan de deur”, merkt Bahce op. In dit onderzoek werkte hij met 11C-erlotinib als TKI-PET-tracer en 89Zr-bevacizumab als immuno-PET-tracer, omdat erlotinib en bevacizumab vaak gebruikte middelen zijn in de dagelijkse praktijk. Erlotinib is geschikt voor tumoren met EGFR-mutaties. Bevacizumab is vanaf 2009 in gebruik in de eerstelijnsbehandeling in combinatie met carboplatine en paclitaxel.
Duidelijke opname in tumor
Uit het onderzoek bleek dat de opname van erlotinib, overeenstemmend met preklinische resultaten, vooral afhing van tumorkarakteristieken. “Voldoende perfusie is natuurlijk ook nodig, maar de specifieke kenmerken van de tumor bleken doorslaggevend.” Bij vergelijking van de PET-profielen van erlotinib met de klinische resultaten van de behandeling, bleek dat een betere opname in de tumor inderdaad gepaard ging met een grotere effectiviteit. “Dat was ook wat we verwacht hadden, maar het was nog niet eerder aangetoond”, zegt Bahce. Voor bevacizumab waren de resultaten nog opvallender. “Omdat bevacizumab gericht is tegen een ligand – een eiwitje dat als een groeifactor aan een receptor bindt – zou je verwachten dat het medicijn zich willekeurig verdeelt over het lichaam, onder meer via de bloedbaan. Maar dat bleek helemaal niet het geval: er was een duidelijke opname in de tumor. Blijkbaar ligt de ligand toch gebonden in een raamwerk rond de tumor.” Volgens de onderzoeker is dat mogelijk verklaarbaar doordat de ligand in de buurt van de receptor geproduceerd wordt, wat voor een plaatselijk hogere concentratie zorgt. “De ligand bindt vervolgens waarschijnlijk aan allerlei matrixstructuren buiten de cel en vormt samen met de tumor een zichzelf bekrachtigend systeem – de tumor geeft zichzelf continu een groeiprikkel.”
Langere halfwaardetijd
Het onderzoek dat Bahce uitvoerde, is vrij uniek. “Zoals het VUmc Imaging Center zijn er wereldwijd misschien vier of vijf andere centra die dit soort klinisch onderzoek doen met radioactief gelabelde TKI’s bij longkanker”, vertelt hij. “Dat heeft vooral te maken met de benodigde logistiek. Je moet de radioactieve isotoop kunnen maken en die meteen kunnen koppelen aan het medicijn, direct kwaliteitscontroles kunnen uitvoeren en vervolgens het medicijn direct kunnen toedienen aan de patiënt.” De halfwaardetijd van koolstof-11 is ongeveer twintig minuten; na een paar uur is alles verdwenen. Dit houdt meteen ook een beperking in, merkt Bahce op. “Vanwege de korte halfwaardetijd zal 11C-erlotinib niet in de kliniek toepasbaar zijn, maar echt een onderzoeksmiddel blijven. Om toch een soortgelijke techniek toe te passen in de kliniek zou je de targeted drug kunnen labelen met een radioactieve isotoop met een veel langere halfwaardetijd, zoals fluor-18 in het geval van small molecules. Bij ons loopt momenteel een studie naar 18F-afatinib, een andere EGFR-TKI. Een ander label met een lange halfwaardetijd is zirkonium-89, dat beter werkt voor koppeling aan een antilichaam of fractie daarvan. Een antilichaam heeft namelijk langer de tijd nodig om te binden, pas na een paar dagen is de binding maximaal.”
Een andere vervolgstudie die bij het VUmc loopt, richt zich op immuuntherapie voor NSCLC. “We labelen monoklonale antilichamen – anti-PD-1 en anti-PD-L1 – met zirkonium-89 en brengen het opnameprofiel en de heterogeniteit van tumorgevoeligheid met dezelfde techniek in kaart.” De eerste resultaten zullen op de ASCO gepresenteerd worden. “Het ziet er in ieder geval heel mooi uit”, kan Bahce alvast verklappen.
Naar de kliniek
Kan de longarts zich voorstellen dat ooit elke NSCLC-patiënt een PET-scan ondergaat om te bepalen of een targeted drug zinvol is? “Voor erlotinib zie ik wel mogelijkheden. Patiënten die er goed op reageren, winnen mediaan bijna een jaar ziektevrije overleving. Het kan dus erg zinvol zijn om te bepalen bij wie dit medicijn mogelijk goed zal aanslaan. Maar we zullen dan wel met andere isotopen – met een langere halfwaardetijd – moeten gaan werken, omdat het anders niet klinisch uit te rollen is. Voor andere middelen, zoals afatinib, moet eerst nog heel wat gevalideerd worden.”
Immuuntherapie
De grootste potentie ziet Bahce voor toepassing van dezelfde technologie bij immuuntherapie. “Toen wij begonnen met ons onderzoek, stond immuuntherapie voor NSCLC nog in de kinderschoenen. Daarom richtten wij ons op andere therapieën. Maar met immuuntherapie kun je het beloop van de ziekte echt sterk beïnvloeden. Ik kan me goed voorstellen dat je een PET-scan maakt tijdens de behandeling, misschien zelfs meerdere keren, om de opname door de tumor in beeld te brengen. Dat doen we nu standaard met PD-L1-kleuringen van een tumorbiopsie, maar daarmee ondervang je de heterogeniteit niet: je beeld is mogelijk niet representatief. Bovendien zijn sommige locaties niet goed te benaderen voor een biopsie.” Bahce is hoopvol gestemd over de doorontwikkeling van deze techniek tot een klinische tool bij immuuntherapie. “Met ons team van het VUmc Imaging Center gaan we er ook stevig mee door: we zijn al bezig met allerlei studies naar gelabelde immuuntherapie.”
Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
