Met de komst van de PARP-remmers is homologe-recombinatiedeficiëntie, kortweg HRD, een belangrijke predictieve marker geworden bij ovariumcarcinoom. Dr. Heleen van Beekhuizen, gynaecologisch oncoloog, en dr. Ingrid Boere, internist-oncoloog (beiden Erasmus MC, Rotterdam) starten binnenkort een door KWF Kankerbestrijding gesubsidieerde studie die duidelijk moet maken welke HRD-test in de praktijk de beste voorspellende waarde voor respons op de behandeling met een PARP-remmer heeft.
De laatste jaren zijn de PARP-remmers steeds verder geïntegreerd in het behandelarsenaal van het ovariumcarcinoom en deze zijn het effectiefst bij vrouwen met een BRCA-mutatie of met een homologe-recombinatiedeficiënte tumor. Homologe recombinatie is een moleculair mechanisme dat cellen in staat stelt zogeheten dubbelstrengs DNA-breuken te repareren. Daarbij zijn tal van eiwitten betrokken, waaronder BRCA1, BRCA2, RAD51C, Rad51D, PALB2, ATM, FANCD, CHECK1 en CHECK2. Werkt de homologe recombinatie niet goed, dan is er sprake van homologe-recombinatiedeficiëntie (HRD). Bijvoorbeeld bij een mutatie in het BRCA1- of BRCA2-gen (of in een van de genen die coderen voor de overige bovengenoemde eiwitten) die leidt tot de aanmaak van een niet of minder goed functionerend eiwit. Daarnaast blokkeren PARP-remmers de werking van een tweede DNA-reparatiemechanisme in de cel, het base excision repair-mechanisme. Dat is vooral een probleem in cellen waarin ook sprake is van een hoge mate van HRD, aangezien de tumorcel dan geen enkel DNA-reparatiemechanisme meer over heeft en de DNA-schade niet overleeft.
Onderhoudsbehandeling
Het bovenstaande maakt duidelijk dat de mate van HRD een belangrijke predictieve biomarker is bij het gebruik van PARP-remmers. Tumoren met een hoge mate van HRD, zoals BRCA-gemuteerde tumoren, zijn immers zeer gevoelig voor behandeling met een PARP-remmer. PARP-remmers zijn sinds 2014 toegelaten tot de Europese markt voor de behandeling van patiënten met ovariumcarcinoom. Eerst alleen als onderhoudsbehandeling bij gerecidiveerd, BRCA-gemuteerd (hooggradig sereus/endometroïd en platinumgevoelig) ovariumcarcinoom, en sinds een paar jaar ook als onderhoudsbehandeling bij vrouwen met een primair ovariumcarcinoom (stadium III/IV) na respons op platinumbevattende chemotherapie. Niet alle vrouwen met eierstokkanker hebben echter evenveel kans op een goede respons op deze onderhoudsbehandeling met een PARP-remmer.
Ongeveer de helft
“Op basis van hun werkingsmechanisme zullen PARP-remmers vooral effectief zijn bij vrouwen bij wie in de tumor sprake is van een hoge mate van HRD”, vertelt Heleen van Beekhuizen. “We schatten dat ongeveer de helft van alle vrouwen met ovariumcarcinoom baat zal hebben van behandeling met een PARP-remmer, waaronder met name de vrouwen met een BRCA-gemuteerde tumor. Dat betekent echter dat als je alle vrouwen met ovariumcarcinoom een onderhoudsbehandeling met een PARP-remmer gaat geven, zoals in 2021 door de NVMO-commissie BOM is toegestaan, je bij ongeveer de helft van hen weinig of geen positief effect zult zien.”
“Je wilt natuurlijk vooraf al weten of een vrouw baat zal hebben bij de behandeling met de PARP-remmer”, vult Ingrid Boere aan. “Dan kun je die vrouwen motiveren voor de behandeling en de vrouwen die geen baat zullen hebben van de PARP-remmer de bijwerkingen en belasting van het ondergaan van deze behandeling besparen. Dat laatste bespaart bovendien de zorg behandeltijd en -ruimte en bespaart de gemeenschap kosten, want zo’n behandeling kost per patiënt ruim 70.000 euro.”
Drie HRD-tests
De afgelopen jaren zijn er diverse tests ontwikkeld die in tumoren de mate van HRD kunnen bepalen. Van Beekhuizen. “In ons project, dat wordt uitgevoerd in een consortium met het Leids Universitair Medisch Centrum, UMC Groningen, Catharina Ziekenhuis Eindhoven, Maastricht UMC+ en Albert Schweitzer ziekenhuis, gaan we de predictieve waarde en praktische toepasbaarheid in de klinische routine van drie HRD-tests met elkaar vergelijken. Concreet betekent dit dat we bij zo’n 400 vrouwen met een verdenking op ovariumcarcinoom die in aanmerking komen voor de standaardbehandeling met chirurgie, chemotherapie en een PARP-remmer met drie verschillende tests de mate van HRD van de tumor in kaart brengen.”
De drie tests zijn respectievelijk de RECAP-, de RAD51-FFPE- en de TSO500HRD-test. De RECAP-test is een functionele test die met een kleuring in vers tumormateriaal zichtbaar maakt in hoeverre de tumorcellen in staat zijn DNA-schade te herstellen. De RAD51-FFPE-test is een hieraan sterk verwante functionele test die kan worden uitgevoerd op tumormateriaal in paraffine. En de TSO500HRD-test bepaalt met behulp van next generation sequencing (NGS) de aanwezigheid van mutaties in de genen die coderen voor de eiwitten die nodig zijn voor homologe recombinatie.
Boere: “Naast die drie HRD-tests voeren we uiteraard ook bij alle vrouwen een BRCA-test uit op de tumor, zoals tegenwoordig gebruikelijk is. De uitslag daarvan wordt meteen gedeeld. Alle deelnemers aan de studie krijgen dus eenzelfde behandeling als zij zouden krijgen wanneer zij niet aan de studie zouden meedoen. De patiënten en de behandelend artsen blijven gedurende de behandeling wel geblindeerd voor de uitslagen van de HRD-tests.”
Optimale balans
Naar verwachting zal een groot deel van de vrouwen ook daadwerkelijk willen starten met de behandeling met de PARP-remmer; een ander een deel zal er – om wat voor reden dan ook – van afzien. Van Beekhuizen: “We volgen alle vrouwen vijf jaar. In eerste instantie zijn we geïnteresseerd in hun progressievrije overleving. Die overlevingsdata relateren we aan de uitkomsten van de drie HRD-tests. Dat moet duidelijk maken welke HRD-test de beste voorspellende waarde heeft voor een respons, en dus een lange progressievrije overleving.” Boere: “Daarbij vormen de vrouwen met een BRCA-gemuteerde tumor als het ware de positieve controle in de studie. We weten dat zij een hoge mate van HRD hebben en de beste kans op een goede respons.”
De onderzoekers kijken overigens niet alleen welke HRD-test de beste voorspellende waarde heeft voor de respons op de behandeling met een PARP-remmer; zij kijken ook welke teststrategie uiteindelijk het beste in de reguliere zorg is uit te voeren. Boere: “Het kan zo zijn dat de ene test weliswaar een betere voorspellende waarde heeft, maar dat een van andere tests in de dagelijkse praktijk bij meer patiënten een bruikbaar resultaat oplevert of gemakkelijker kan worden uitgevoerd. Zo heb je voor de RECAP-test vers tumormateriaal nodig, wat in de praktijk wat lastiger is, terwijl de RAD51-FFPE-test op paraffinemateriaal kan worden uitgevoerd. Het uitvoeren en interpreteren van een NGS-uitslag vergt weer andere specifieke expertise. En ook de kosten van de tests verschillen, waarbij de TSO500HRD de duurste is. Misschien is het uiteindelijk het effectiefst om eerst een RAD51-FFPE-test als screening te gebruiken en bij een onduidelijke uitslag een van de andere tests te gebruiken. Overigens zullen de kosten van de test, welke het ook wordt, met gemak opwegen tegen de besparing in kosten van gebruik van de PARP-remmers als we een betere patiëntenselectie kunnen maken. Het gaat uiteindelijk om de optimale balans van voor- en nadelen van elk van de HRD-tests.”
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
