Voor patiënten met maagkanker die voor hun operatie al chemotherapie hebben ondergaan, geeft postoperatieve chemoradiotherapie geen betere overleving dan postoperatieve chemotherapie, zo bleek onlangs uit resultaten van de CRITICS-studie, gepubliceerd in The Lancet Oncology.1 Vanwege de zwaarte van de behandeling is het misschien zelfs beter om de postoperatieve behandeling helemaal weg te laten en de preoperatieve behandeling verder te verbeteren, stelt CRITICS-hoofdonderzoeker en maag-darm-leveroncoloog dr. Annemieke Cats uit het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam.
Maagkanker is een agressieve vorm van kanker met een slechte prognose. In westerse landen wordt de aandoening vaak pas laat ontdekt en omdat de ziekte gelijk ook het eetpatroon bemoeilijkt, komen patiënten al snel in een slechte conditie.
Jarenlang werd maagkanker alleen behandeld door middel van een operatie, vertelt Annemieke Cats. Door verschillende onderzoeken is dat de afgelopen jaren veranderd. Zo bleek uit een Amerikaanse studie in 2001 dat de driejaarsoverleving met 10% verbeterde als patiënten na afloop van de operatie nog behandeld werden met chemoradiotherapie.2 In 2006 verschenen de resultaten van een Engelse studie, waarbij patiënten behandeld werden met chemotherapie, zowel vóór als na de operatie. Dit bleek de overleving met 15% te verbeteren.3 “Wij besloten deze bevindingen te combineren en in een studie te kijken welke aanvullende behandeling nu de beste optie is. Dat werd de CRITICS-studie”, vertelt Cats. “We waren alleen zo onder de indruk van het effect van de preoperatieve chemotherapie op de tumorgrootte en het tumorstadium in de Engelse studie, dat we het niet ethisch verantwoord vonden om dit patiënten te onthouden.”
CRITICS
De CRITICS-studie werd uitgevoerd in 56 verschillende ziekenhuizen in Nederland, Zweden en Denemarken. In totaal hebben 788 patiënten meegedaan die tussen 2007 en 2015 de diagnose maagkanker kregen. De helft van deze patiënten kwam in aanmerking voor een behandeling met preoperatieve chemotherapie, gevolgd door een operatie en postoperatieve chemotherapie. De andere helft kreeg grotendeels dezelfde behandeling, maar dan met postoperatieve chemoradiotherapie. De resultaten werden begin april gepubliceerd in The Lancet Oncology.1
Het meest bijzondere aan de CRITICS-studie is misschien wel de grootte ervan, zegt Cats. “Ik denk dat we echt trots mogen zijn dat dit is gelukt. De laatste keer dat we zo’n grote studie hadden gedaan voor maagkanker was van 1989 tot 1993. Daar waren alleen chirurgen bij betrokken. Nu hadden we te maken met veel meer disciplines. Bovendien werd de radio- en chemotherapie niet altijd in hetzelfde ziekenhuis gedaan als de operatie. Dat was logistiek een enorme uitdaging en vergde een goede afstemming. Daarbij zijn we erin geslaagd om de kwaliteit hoog te houden, door nauwkeurig in de gaten te houden of iedereen zich hield aan het standaardprotocol.”
Geen significant verschil
De verwachting was dat chemoradiotherapie een betere overleving zou geven dan chemotherapie. Verrassend genoeg bleek die hypothese niet te kloppen. Bij de groep die postoperatieve chemoradiotherapie onderging was de mediane overleving 37 maanden. In geval van de postoperatieve chemotherapie bleek de mediane overleving iets hoger, namelijk 43 maanden, maar dat verschil was niet-significant. “We weten niet zeker waarom dat zo is”, zegt Cats. “Zijn er door toeval toch op een bepaalde manier patiënten geselecteerd? Dat willen we nog wel verder uitzoeken.”
Zware behandeling
Een opvallend resultaat was het feit dat relatief veel patiënten last bleken te hebben van ernstige toxiciteit. Bij de preoperatieve behandeling ging het zelfs om 66% van de patiënten. Bij 47% waren het ernstige klachten waarvoor de patiënt in het ziekenhuis moest worden opgenomen, bij 17% waren de klachten levensbedreigend en bij 2% zelfs dodelijk. “Bij de helft van de gevallen werd dit veroorzaakt door de chemotherapie, bij de andere helft door de ziekte zelf. Dat laat wel zien dat we hier te maken hebben met een kwetsbare patiëntengroep en een relatief zware behandeling”, zegt Cats. Bij de postoperatieve behandeling lagen die percentages iets lager, bij de chemotherapie had 57% last van ernstige klachten, bij chemoradiotherapie 45%.
De kwetsbaarheid van de patiënten en de zwaarte van de behandeling blijkt ook wel uit het feit dat 40% van de patiënten het traject voortijdig stopte en niet eens startte met de postoperatieve behandeling. “Bij 20% van de patiënten was de ziekte progressief, waardoor ze tijdens de preoperatieve behandeling metastasen ontwikkelden zodat opereren zinloos werd. Soms werd pas tijdens de operatie ontdekt dat de ziekte te uitgebreid was. Bij de andere 20% werd de behandeling gestopt omdat de conditie te slecht was, of er te veel last was van bijwerkingen.”
Cats en haar collega-onderzoekers vragen zich daarom af of het niet beter is om de behandeling voor patiënten minder zwaar te maken door de postoperatieve behandeling weg te laten en de preoperatieve behandeling te verbeteren. Begin 2018 is daarom de CRITICS-2-studie van start gegaan om dat in een kleinere patiëntengroep (ruim 200) verder uit te zoeken. In deze studie met drie behandelarmen worden preoperatieve chemotherapie, preoperatieve chemoradiotherapie en een combinatie van beide met elkaar vergeleken. In alle gevallen ondergaan de patiënten geen postoperatieve behandeling meer. “We gaan kijken wat het beste regime is om mee verder te gaan in vervolgstudies”, zegt Cats.
Nieuwe inzichten
Ondertussen is de eerste CRITICS-studie nog niet afgerond. “Een aantal statistici zijn nog bezig met een manuscript over de vraag welke conclusies wel en niet getrokken kunnen worden op basis van onze data. Daar willen we meer duidelijkheid over scheppen voordat we verder gaan met subgroepanalyses”, zegt Cats.
Daarnaast is er nog onderzoek gaande aan de hand van tumorweefsel dat van patiënten is afgenomen voorafgaand aan de behandeling en tijdens de operatie. “We gaan in dit weefsel verschillende tumorkarakteristieken en moleculair genetische factoren bekijken, zoals de microsatellietinstabiliteit en de aanwezigheid van HER2-receptoren. Voor microsatellietinstabiliteit zijn bijvoorbeeld aanwijzingen dat dit gepaard gaat met een slechtere reactie op chemotherapie. Dat willen we graag testen. Van tumoren die HER2-positief zijn is bekend dat ze een slechtere prognose hebben, maar daarentegen bieden ze de wel de mogelijkheid voor een specifiek op HER2 gerichte therapie. Binnenkort gaat er in Nederland een onderzoek van start, de Innovation Study, om het effect van een dergelijke doelgerichte therapie bij patiënten met HER2-positieve maagtumoren te onderzoeken. Er komen wat dit soort dingen betreft steeds meer inzichten en we moeten gewoon bekijken hoe dat werkt in het geval van maagkanker.”
Referenties
1. Cats A, et al. Lancet Oncol 2018 Apr 9. pii: S1470-2045(18)30132-3. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30132-3. [Epub ahead of print]
2. Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:725-30.
3. Cunningham D, et al. N Engl J Med 2006;355:11-20.
Dr. Els van den Brink, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
