In de K-Umbrella GC-studie bij gevorderd maagcarcinoom leidde toevoeging van doelgerichte middelen niet tot een betere overleving van de biomarkergroep ten opzichte van de controlegroep. Wel was enig effect van afatinib zichtbaar bij patiënten met EGFR 3+, en van nivolumab bij patiënten met immuungerelateerde biomarkers. Dr. Sun Young Rha (Seoul, Korea) presenteerde tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting de eerste resultaten van deze studie.
Bij gevorderd maagcarcinoom (AGC) wordt in de tweede lijn standaard paclitaxelmonotherapie of paclitaxel met ramucirumab gegeven. De enige goedgekeurde doelgerichte behandeling is HER2-gerichte therapie, maar slechts ongeveer 15% van de patiënten met AGC is HER2-positief. De K-Umbrella GC-studie is opgezet om potentiële biomarkers en bijpassende doelgerichte middelen te onderzoeken bij patiënten met HER2-negatieve AGC.
De studie is ontworpen volgens een nieuw umbrelladesign, met meerdere biomarkerarmen en een gezamenlijke controlearm. In de studie werden patiënten geïncludeerd met HER2-negatieve AGC die progressie vertoonden op eerstelijns platinumbevattende en fluoropyrimidine-chemotherapie. De patiënten, afkomstig van acht Koreaanse kankercentra, werden centraal gescreend met IHC/ISH om te bepalen of er doelwitten voor doelgerichte eerstelijnsbehandeling waren. Na progressie werden ze 1:4 gerandomiseerd tussen de controlegroep (n=64) en de biomarkergroep (n=254). In de biomarkergroep kregen de patiënten een doelgericht middel in combinatie met paclitaxel, afhankelijk van de aanwezige biomarker: 1) afatinib bij EGFR 2+/3+ (n=67), 2) GSK2636771 (PIK3Cβ-remmer) bij PTEN loss/null (n=37) en 3) nivolumab bij PD-L1+, dMMR/MSI-high of EBV+ (n=48). Als geen van deze biomarkers aanwezig was, kregen de patiënten de standaardbehandeling (none-arm; n=102). Na de goedkeuring in 2018 veranderde de standaardbehandeling van paclitaxelmonotherapie in paclitaxel plus ramucirumab.
Vergelijkbare PFS en OS
Na een mediane follow-up van 35 maanden vergeleken de onderzoekers de controlegroep met de totale biomarkergroep. “De resultaten van de progressievrije (PFS) en algehele overleving (OS) waren zeer vergelijkbaar in beide groepen”, aldus Sun Young Rha.1 “Bij een vergelijking tussen de controlegroep en elk biomarkercohort was de PFS eveneens vergelijkbaar, behalve in het PTEN-cohort, waarin de PFS lager was. De OS was 8,72 maanden in de controlegroep, en eveneens lager in het PTEN-cohort (6,97 maanden). Interessant was dat de OS in het nivolumabcohort hoger was (10,67 maanden).” De veiligheidsprofielen van de gebruikte middelen waren zoals verwacht en aanvaardbaar.
In de controlegroep waren EGFR 3+ en PTEN loss/null geassocieerd met een slechtere PFS en OS. Patiënten met PD-L1+, dMMR/MSI-high of EBV+ hadden een vergelijkbare PFS als andere patiënten, maar een slechtere OS. De onderzoekers bekeken vervolgens of de doelgerichte behandeling deze slechtere overleving kan overwinnen. “Bij de patiënten met EGFR 3+ zien we een trend naar een betere PFS en OS door het toevoegen van afatinib aan paclitaxel. In de PTEN-groep leidde toevoeging van een doelgericht middel tot geen enkele verbetering. In de groep met immuungerelateerde biomarkers zagen we geen verschil in PFS, maar wel toename van de OS door toevoeging van nivolumab”, meldde Rha.
In deze multi-arm umbrellastudie toonde de biomarkergroep als geheel geen betere overleving ten opzichte van de controlegroep. In de vervolgstudie K-Umbrella GC-2 gebruiken de onderzoekers next generation sequencing bij de centrale screening voor biomarkers, voor optimale toepassing van biomarkergedreven doelgerichte middelen.
Referentie
1. Rha SY, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 4001.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting werden de resultaten van de K-Umbrella GC-studie gepresenteerd.1 Mijns inziens een heel mooie studie die helaas de primaire uitkomstmaat niet gehaald heeft. In deze studie werden patiënten 1:4 gerandomiseerd naar de standaardbehandeling of een biomarkergedreven behandeling. Hierbij waren drie opties mogelijk: doelgerichte behandeling voor patiënten met een PTEN-mutatie, doelgerichte behandeling voor patiënten met EGFR-overexpressie en immunotherapie voor patiënten met EBV-positieve, PD-L1-positieve of MSI-high tumoren. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving. Deze was echter vergelijkbaar tussen de groep die de biomarkergedreven behandeling ontving en de groep die de standaardbehandeling kreeg. Maar de patiënten die behandeld werden met nivolumab leken het wel iets beter te doen. Dat laat volgens mij zien dat het zeker zinvol kan zijn om patiënten op basis van biomarkers te selecteren. Deze negatieve studie is voor mij dan ook geen reden om het biomarkergedreven onderzoek te staken. Integendeel: we moeten juist veel meer moeite steken in het identificeren van goede predictieve biomarkers voor de werkzaamheid van behandelingen.
In de DANTE-studie werd atezolizumab toegevoegd aan een perioperatieve behandeling met FLOT bij patiënten met resectabel adenocarcinoom van de maag en gastro-oesofageale overgang.2 Tijdens het ASCO-congres werden de interimresultaten van deze studie gepresenteerd. Daaruit bleek dat in de totale studiepopulatie het percentage complete pathologische responsen toenam met ongeveer 10%. De vraag is of zich dat uiteindelijk zal vertalen naar een overlevingsvoordeel voor de hele groep. Als we specifiek kijken naar de patiënten met een hoge PD-L1-score of MSI-high tumoren, dan bleek er een toename van het percentage pathologisch complete respons van ongeveer 30% te zijn. Dit zou wel een overlevingsvoordeel kunnen opleveren. Een belangrijk punt is dat 47% van de patiënten met MSI-high tumoren in de controlegroep een complete of bijna complete pathologische respons behaalde. In tegenstelling tot wat wel gedacht wordt, lijkt het dus zinvol om deze patiënten chemotherapie te geven.
Een andere interessante studie was de SEQUENCE-studie.3 Patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom werden in deze studie gerandomiseerd naar een eerstelijnsbehandeling met nab-paclitaxel/gemcitabine, zoals we in Nederland ook kunnen geven, of nab-paclitaxel/gemcitabine direct gevolgd door FOLFOX. Het doel van de studie was een percentage algehele overleving (OS) na een jaar van 50% of hoger. Dat is gelukt. Het mediane eenjaars-OS-percentage was 55,3% in de experimentele arm. Dat is een mooi resultaat. Maar in Nederland geven we standaard meestal FOLFIRINOX als eerstelijnsbehandeling. Zouden de patiënten die we in Nederland nu met FOLFIRINOX behandelen meer baat hebben bij een behandeling met nab-paclitaxel/gemcitabine direct gevolgd door FOLFOX? Dat is helaas niet onderzocht. Maar het idee van het sequentieel geven van verschillende regimes in eerste behandellijn kan wel eens een belangrijke stap vooruit zijn, omdat een aanzienlijk deel van de patiënten met pancreascarcinoom niet aan de tweede behandellijn toekomt.
Referenties
1. Rha SY, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 4001.
2. Al-Batran S, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 4003.
3. Carrato A, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 4022.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de fase 2-HERB-studie bij het galwegcarcinoom, de fase 2-PRINCE-studie naar de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd pancreascarcinoom met sotigalimab en/of nivolumab met chemotherapie, de APACaP-studie naar de invloed van bewegen op de uitkomsten van patiënten met pancreascarcinoom, en de nog lopende Nederlandse AuspiCiOus-studie, een studie voor patiënten met gemetastaseerd, MSI-high slokdarm/maagcarcinoom, waarvan een poster gepresenteerd werd. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts