Bij acute myeloïde leukemie lijkt inflammatie van de stamcelniche ervoor te zorgen dat normale stamcellen niet meer functioneren en leukemiecellen kunnen uitgroeien. Met onderzoek naar het onderliggende mechanisme hoopt prof. dr. Marc Raaijmakers, internist-hematoloog in het Erasmus MC, Rotterdam, bij te dragen aan conceptvorming, en therapeutische handvatten te bieden om kanker te bestrijden of te voorkomen door de functie van normale stamcellen te behouden.
“Het probleem bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplastisch syndroom (MDS) – waardoor ze ziek worden en overlijden – is dat door die klonale ziekte de normale bloedvorming faalt”, vertelt Marc Raaijmakers. Lang werd gedacht dat dit komt doordat de leukemiecellen de normale cellen in het beenmerg verdringen, waardoor cytopenieën ontstaan en mensen overlijden aan de complicaties daarvan. “Maar dat is een versimpeling”, aldus Raaijmakers. “Daarom willen we uitzoeken wat nu echt de mechanismen zijn van het falen van de normale hematopoëse bij een ziekte als AML. Hopelijk kan dat ook aanknopingspunten geven voor wezenlijk andere of aanvullende behandelingen.” Dit onderzoek wordt ondersteund door een subsidie van KWF Kankerbestrijding en de Landsteiner Foundation for Blood Transfusion Research (LSBR).
High output-stamcellen verdwenen
Raaijmakers en collega’s kunnen bij hun onderzoek uitgaan van een unieke basis: met single cell RNA-sequencing maakten ze een weefselatlas van alle cellen in normaal beenmerg en AML-beenmerg.1 Die weefselatlas omvat niet alleen de hematopoëtische cellen, waaronder stamcellen, leukemiecellen en immuuncellen, maar ook de cellen uit de omgeving, zoals endotheelcellen, stromale cellen en botcellen. “Uit de atlas kwamen twee belangrijke dingen naar voren”, zegt hij. “De normale hematopoëtische stamcellen vormen geen homogene populatie, maar bestaan uit twee transcriptionele typen: low output- en high output-stamcellen. De low output-stamcellen worden verondersteld rustend te zijn en dragen niet bij aan de normale bloedvorming van miljoenen bloedcellen per seconde, dat wordt gedaan door de high output-stamcellen. Bij AML zagen we dat de low output-stamcellen nog steeds aanwezig zijn, maar dat high output-stamcellen nagenoeg afwezig waren.” Dat zou een belangrijke basis kunnen zijn voor het falen van de normale bloedvorming in AML, denkt hij.
Kenmerken van inflammatie
Hoe en waarom die afwezigheid van high output-stamcellen ontstaat is niet bekend, maar er was wel een andere opvallende bevinding, vertelt Raaijmakers. “Bij AML zagen we inflammatie van stamcelniches. Hematopoëtische stamcellen leven in gedefinieerde niches, onder andere bestaande uit gespecificeerde stromale cellen. Die zijn cruciaal voor het overleven en functioneren van de normale stamcellen. In die stromale cellen zagen we, op transcriptieniveau, allerlei kenmerken van inflammatie. Door die inflammatie kwamen kritische factoren voor het onderhoud en functioneren van normale stamcellen, zoals stamcelfactor (SCF), verminderd tot expressie.”
Die twee bevindingen, afwezigheid van high output-stamcellen en inflammatie van stamcelniches in AML, leidden tot de volgende hypothese: “We denken dat beenmergfalen bij AML het gevolg is van blokkade van differentiatie van low output- naar high output-stamcellen, waarin het verlies van signalen uit stamcelniches mogelijk een oorzakelijke rol speelt. Dat is wat we nu gaan onderzoeken.”
De inflammatoire toestand van de stamcelniche wordt mogelijk veroorzaakt door de leukemiecellen, denkt Raaijmakers. “De gemuteerde leukemiecellen beschadigen op een of andere manier de niche-cellen, waardoor de normale stamcellen niet meer functioneren, maar waar de leukemische stamcellen weinig last van hebben.”
Gedetailleerde analyse
Wat er precies gebeurt op moleculair niveau wil Raaijmakers samen met bio-informaticus dr. Mathijs Sanders en andere collega’s nu gaan uitzoeken, uitgaande van de data uit de eerder gemaakte weefselatlas. “We zien allerlei transcriptionele verschillen in de geanalyseerde cellen, maar de vraag is hoe die bijdragen aan de verschijnselen van de ziekte.” Dat gaan ze onderzoeken met een combinatie van dierexperimenten en gedetailleerde analyse van beenmergmateriaal van patiënten.
Raaijmakers, die tevens vicevoorzitter is van de HOVON-leukemiewerkgroep, is betrokken bij diverse klinische studies. “In samenwerking met HOVON kunnen we putten uit materiaal van patiënten met AML die behandeld zijn in grote fase 3-studies. In dat materiaal gaan we in nog groter detail, op single cell-niveau, kijken naar de veranderingen in de cellen van de stamcelniches. Zo willen we beter in beeld krijgen wat de mechanismen zijn die hierbij een rol spelen. Hiermee gaan we de eerder gemaakte weefselatlas nog verder verfijnen.”
Daarnaast beschikken ze over muismodellen waarin ze genetisch de stamcelniches kunnen veranderen zodat die geïnflammeerd raken. “Met name de veranderingen die we hebben gezien in de stromale niches van humane AML gaan we nu ook aanbrengen in muizen. We kijken dan wat de effecten zijn op normale en leukemische stamcellen.”
Breder belang
Met dit onderzoek hoopt Raaijmakers twee dingen te bereiken. “Ten eerste kan dit meer inzicht geven in het ontstaan van kanker. Ten tweede hopen we aanknopingspunten te vinden voor nieuwe behandelingen.” Bekend is dat er een relatie is tussen inflammatie en kanker. Maar de precieze mechanismen hierachter, waarom inflammatie tot kanker kan leiden, zijn nog niet zo goed begrepen. “Dit onderzoek gaat over AML, maar het gaat ook om het diepere, grotere inzicht dat we hieruit kunnen krijgen. Wij bekijken het in beenmerg, maar dit zou ook zo kunnen zijn in bijvoorbeeld de darm of de huid. Nieuw is onze postulering dat inflammatie van de stamcelniches leidt tot verminderde functie van de normale stamcellen, en misschien zelfs wel tot meer mutaties in die cellen. Een gemuteerde cel is misschien beter bestand tegen de inflammatie van de stamcelniche en krijgt misschien een overlevingsvoordeel, waardoor deze uit kan groeien tot een kloon van cellen en uiteindelijk tot een maligniteit. Dit is fundamenteel kankeronderzoek wat we doen in het hematopoëtisch systeem, waar we – beter dan in welk ander orgaan dan ook – weten hoe stamcellen en hun niches eruit zien. Maar het kan van breder belang zijn voor de oncologie, met name voor het begrijpen van de link tussen inflammatie en het ontstaan van kanker.”
Dat die link er is, is duidelijk, zegt hij. “Zo geeft inflammatoir darmlijden kans op kanker, en geeft cirrose van de lever, waarbij ook veel inflammatie speelt, kans op leverkanker. Ons onderzoek biedt een unieke mogelijkheid om meer inzicht te krijgen in de rol van inflammatie in stamcelniches in het ontstaan van kanker. De data die in dit onderzoek gegenereerd worden zullen, net als die van de weefselatlas, ook beschikbaar worden gesteld aan de wetenschappelijke gemeenschap.”
Kanker bestrijden en voorkomen
Daarnaast hoopt Raaijmakers met dit onderzoek meer inzicht te krijgen in het mechanisme van beenmergfalen. “Dat zou aanknopingspunten kunnen bieden om het falen van de normale beenmergfunctie te voorkomen en de bloedvorming van AML-patiënten te verbeteren.” Maar ook dat kan weer breder worden getrokken. “Bij de voorloperstadia van AML, waarbij inflammatie ook een rol speelt, zou je door het remmen van die inflammatie kunnen zorgen dat de normale bloedvorming beter wordt en meer tegenwicht gaat bieden aan de gemuteerde cellen, en zo misschien het ontstaan van AML kunnen voorkomen of vertragen door verbetering van de normale stamcelfunctie.”
Referentie
1. Chen L, et al. Blood Cancer Discov 2023;4:394-417.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
