Mobocertinib is een potente, orale tyrosinekinaseremmer gericht tegen de EGFR-exon 20-insertie-mutatie, waarvoor tot op heden geen doelgerichte behandeling beschikbaar is. Dr. Caicun Zhou (Shanghai, China) presenteerde tijdens de virtuele WCLC 2020 de klinisch betekenisvolle resultaten van twee cohorten van patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom en een EGFR-exon 20-insertiemutatie werden behandeld met dit middel.1
Bij ongeveer 5% tot 12% van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een EGFR-mutatie is sprake van een EGFR-exon 20-insertie (EGFRex20ins)-mutatie.2,3 Tot op heden zijn er nog geen doelgerichte therapieën beschikbaar voor de behandeling van patiënten met deze mutatie.
Mobocertinib is een potente, orale tyrosinekinaseremmer (TKI) gericht tegen de EGFRex20ins-mutatie, de eerste in zijn klasse. Het middel is onderzocht in onder andere een fase 1/2-studie (naar de veiligheid, farmacokinetiek en antitumoractiviteit bij gevorderd NSCLC) en de extensie daarvan, het EXCLAIM-extensiecohort. Op basis van deze twee studies zijn twee cohorten samengesteld. Het eerste cohort omvat alle patiënten uit de fase 1/2-studie en het EXCLAIM-extensiecohort die eerder behandeld waren met een platinumbevattend regime: het Platinum Pretreated Patients (PPP)-cohort (n=114 patiënten, waarvan 86 uit de EXCLAIM-extensie). Het tweede cohort betrof de patiënten uit het EXCLAIM-cohort (n=96).
Langste responsduur
Ten tijde van de eerste analyse (data cut-off 29 mei 2020) was de mediane behandelduur 7,0 maanden in het PPP-cohort en 6,5 maanden in het EXCLAIM-cohort. Het algehele responspercentage (ORR) was respectievelijk 26% en 23%. De mediane duur van de respons (DOR) was 17,5 maanden in het PPP-cohort en nog niet bereikt in het EXCLAIM-cohort. In beide cohorten was de mediane progressievrije overleving (PFS) 7,3 maanden.
Zhou: “De patiënt met de langste respons in het PPP-cohort werd ten tijde van deze analyse al langer dan twee jaar met mobocertinib behandeld.” In het EXCLAIM-cohort bedroeg de behandelduur voor de patiënt met de langste responsduur veertien maanden.
Diarree
“Het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar tussen beide cohorten”, zei Zhou. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger werden gerapporteerd bij 46% van de patiënten in het PPP-cohort en bij 41% van de patiënten in het EXCLAIM-cohort. Bijwerkingen die leidden tot een dosisreductie werden gerapporteerd bij respectievelijk 25% en 21% van de patiënten en bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling bij respectievelijk 17% en 10%.
Zhou: “Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het veiligheidsprofiel zoals we dat kennen van de TKI’s. De bijwerkingen van elke graad die gezien werden bij minstens 20% van de patiënten waren onder andere diarree, huiduitslag, paronychia, misselijkheid en verminderde eetlust. De enige bijwerking van graad 3 of 4 die bij minstens 5% van de patiënten voorkwam, was diarree.”
In het EXCLAIM-cohort is tevens gekeken naar de kwaliteit van leven, vervolgde Zhou. Een klinisch betekenisvolle afname van meer dan tien punten ten opzichte van baseline werd gezien bij dyspneu (bij 54% van de patiënten), hoesten (bij 44%) en pijn op de borst (bij 38%).
Geüpdatete analyse
Deze resultaten geven volgens Zhou aan dat mobocertinib een klinisch betekenisvol voordeel en aanhoudende responsen laat zien in zowel het PPP- als het EXCLAIM-cohort, met een hanteerbaar bijwerkingenprofiel. Hij sloot zijn presentatie af met een geüpdatete analyse wat betreft de werkzaamheid (data cut-off 1 november 2020). De ORR lag in beide cohorten 2% hoger dan bij de eerste analyse van de data van mei 2020 (28% in het PPP-cohort en 25% in het EXCLAIM-cohort). De mediane PFS en DOR waren vergelijkbaar met de eerste analyse.
Referenties
1. Zhou C, et al. WCLC 2020; abstr OA04.03.
2. Reiss JW, et al. J Thorac Oncol 2018;13:1560-8.
3. Fang W, et al. BMC Cancer 2019;19:595.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
CodeBreaK 100
Op het gebied van de doelgerichte therapieën stak de CodeBreaK 100-studie er met kop en schouders bovenuit tijdens de virtuele WCLC 2020.1 Dit was een single-arm fase 2-studie naar de effecten van sotorasib, een KRASG12C-remmer, bij patiënten met KRAS p.G12C-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom. Van de 126 geïncludeerde patiënten had 37% een partiële remissie of beter. Belangrijk is ook dat slechts 16% progressieve ziekte had als beste uitkomst, de rest vertoonde bij de eerste responsevaluatie stabiele ziekte of beter. De belangrijkste toxiciteit was diarree (graad 3 bij 4% van de patiënten). Al met al was dit een behandeling die heel goed werd getolereerd, met een hoog responspercentage, een mediane progressievrije overleving (PFS) van bijna zeven maanden en een algehele overleving (OS) van ongeveer tien maanden. Hiermee werden de bevindingen van de fase 1-studie bevestigd, wat de hoop geeft dat we dit middel in de nabije toekomst voor deze ziekte verder kunnen ontwikkelen.
ADAURA
De ADAURA-studie heeft al indrukwekkende resultaten laten zien bij patiënten met resectabel niet-kleincellig longcarcinoom met EGFR-mutaties die na een complete resectie drie jaar lang adjuvant osimertinib kregen. Tijdens WCLC 2020 werden patiëntgerapporteerde uitkomsten gepresenteerd, waaruit bleek dat er geen verschil was in kwaliteit van leven tussen patiënten die werden behandeld met osimertinib, vergeleken met placebo.2 Dit is opvallend, ten eerste omdat het aantoont dat de bijwerkingen van osimertinib weinig impact hebben op de kwaliteit van leven. Of de terugkeer van de kanker dan ook geen impact had op de kwaliteit van leven werd niet duidelijk, daarvoor moeten we de publicatie afwachten.
Een ander belangrijk issue van dit onderzoek was dat 40% van de patiënten na resectie geen adjuvante chemotherapie had gekregen. Het positieve effect van osimertinib op de terugkeer van de kanker bleek echter even groot te zijn, met of zonder adjuvante chemotherapie.3 Ook deze bevinding behoeft nader onderzoek, mogelijk ook bij patiënten met andere drivermutaties.
EGFR-exon 20-insertie-mutaties
Twee fase 2-studies betroffen de behandeling van patiënten met een EGFR-exon 20-insertie (ex20ins)-mutatie. De tyrosinekinaseremmer mobocertinib was geassocieerd met een goed responspercentage van ongeveer 30%.4 Dit middel gaf wel veel toxiciteit, vooral geassocieerd met EGFR-remming, zoals diarree en huiduitslag. Maar het zal ongetwijfeld een plaats vinden in het arsenaal dat we beschikbaar hebben voor patiënten met een EGFR-ex20ins-mutatie.
Het bispecifieke antilichaam amivantamab, gericht tegen EGFR en MET, was geassocieerd met een responspercentage van ongeveer 40%.5 Bovendien waren er minder bijwerkingen. Een nadeel is dat dit middel intraveneus moet worden toegediend, in tegenstelling tot mobocertinib dat een oraal beschikbaar middel is. Maar amivantamab zal naar verwachting een belangrijke rol krijgen bij de behandeling van deze groep patiënten.
Immunotherapie
Een belangrijke studie die gepresenteerd werd tijdens het Presidential Symposium richtte zich op de vraag of het zin heeft om ipilimumab toe te voegen aan pembrolizumab bij patiënten met een PD-L1-tumorproportiescore (TPS) van 50% of hoger. Dat heeft geen zin, bleek uit deze grote, gerandomiseerde studie.6 Zowel de PFS als OS was niet verschillend, maar de toxiciteit was wel veel erger in de combinatie- vergeleken met de monotherapiearm.
De KEYNOTE-189-studie heeft wat betreft longkanker de wereld echt veranderd. De standaardbehandeling voor adenocarcinoom of niet-planocellulair carcinoom van de long is daardoor geworden: carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab, met pembrolizumab-pemetrexed als onderhoud. De gepresenteerde driejaarsoverlevingscijfers verdubbelden bijna, van 17% naar iets meer dan 30%.7 Het is zeer belangrijk om geïnformeerd te raken over de langetermijnresultaten van die studies, om patiënten beter te kunnen informeren over wat al die extra moeite en toxiciteit oplevert. Dit levert dus echt veel op, bovendien zie je dat de curve nog geen plateau heeft bereikt.
Vermeldenswaardig is nog de studie waarbij twee kuren atezolizumab werden gegeven voorafgaand aan een operatie bij stadium II/III-longkanker. Dit leidde tot een pathologische respons bij ongeveer 8% van de patiënten, wat heel bijzonder is.8 Maar dit geeft ook aan dat bij de overige 90% een operatie nog steeds is aangewezen. Of we in de toekomst helemaal zonder lokale behandelingen kunnen is dus nog even afwachten.
In een podcast bespreekt prof. dr. Egbert Smit naast de hier genoemde studies ook een aantal studies met antibody-drugconjugaten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Referenties
1. Li BT, et al. WCLC 2020; abstr PS01.07.
2. Majem M, et al. WCLC 2020; abstr OA06.03.
3. Wu YL, et al. WCLC 2020; abstr OA06.04.
4. Zhou C, et al. WCLC 2020; abstr OA04.03.
5. Sabari JK, et al. WCLC 2020; abstr OA04.04.
6. Boyer M, et al. WCLC 2020; abstr PS01.09.
7. Gray J, et al. WCLC 2020: abstr FP13.02.
8. Lee JM, et al. WCLC 2020; abstr PS01.05.