Toevoeging van ipilimumab aan pembrolizumab in de eerste lijn verbeterde de effectiviteit niet, maar leidde wel tot meer toxiciteit bij patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom met hoge PD-L1-expressie en geen EGFR- of ALK-mutaties. Dat blijkt uit de fase 3-KEYNOTE-598-studie waarvan dr. Michael Boyer (Sydney, Australië) de resultaten presenteerde tijdens de virtuele WCLC 2020.1 Deze resultaten werden gelijktijdig gepubliceerd in de Journal of Clinical Oncology.2
Pembrolizumabmonotherapie is een veelgebruikte eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een PD-L1-tumorproportiescore (TPS) van 50% of hoger, zonder mutaties in EGFR of ALK die een doelwit vormen voor therapie. PD-L1-remmers (zoals pembrolizumab en nivolumab) en CTLA4-remmers (zoals ipilimumab) hebben verschillende werkingsmechanismen. De combinatie van nivolumab met ipilimumab vormt een standaardbehandeling bij gemetastaseerd melanoom en niercelcarcinoom. Er zijn echter geen voldoende gepowerde studies die monotherapie met een PD-L1-remmer vergelijken met combinatie van een PD-L1- en CTLA4-remmer in de eerste lijn bij NSCLC.
Aan de KEYNOTE-598-studie deden 568 nieuw-gediagnosticeerde patiënten mee met stadium IV-NSCLC met een PD-L1-TPS ≥50%, en zonder EGFR- of ALK-mutaties. Zij werden gerandomiseerd tussen behandeling met pembrolizumab + ipilimumab (pembro + ipi) of pembrolizumab + placebo (pembro + pbo), voor maximaal twee jaar. De algehele en de progressievrije overleving (OS en PFS) vormden samen de primaire uitkomstmaat.
Geen verschil in overleving
Bij de eerste geplande interimanalyse was de mediane follow-up 20,6 maanden. “Er was geen verschil in OS tussen de twee studiearmen”, vertelde Michael Boyer. De mediane OS was 21,4 maanden met pembro + ipi versus 21,9 maanden met pembro + pbo (HR 1,08; p=0,74). De eenjaarsoverleving was 63,6% met de combinatie versus 67,9% met pembrolizumabmonotherapie. Daarmee werden de vooraf gestelde futiliteitscriteria bereikt. Als gevolg daarvan werd de studie gestopt, en konden alle patiënten pembrolizumabmonotherapie krijgen, zonder placebo.
De onderzoekers zagen ook geen verschil in PFS. De mediane PFS was 8,2 maanden met de combinatie en 8,4 maanden met pembrolizumabmonotherapie (HR 1,06; p=0,72), en na twaalf maanden was respectievelijk 42,1% en 41,3% vrij van progressie. Evenmin was er een statistisch significant verschil in OS en PFS in alle geanalyseerde subgroepen, al wees Boyer er wel op dat ze nog niet gekeken hadden naar de tumormutatielast.
Meer toxiciteit
De toxiciteit was echter wel verschillend. Behandeling met de combinatie leidde tot meer bijwerkingen van graad 3 of hoger (35,1% versus 19,6%), meer serieuze bijwerkingen (27,7% versus 13,9%) en meer bijwerkingen die leidden tot sterfte (2,5% versus 0%). Met name huiduitslag, verhoogde leverenzymwaarden, pneumonitis en colitis kwamen vaker voor met de combinatie. “Het gevolg was dat patiënten in de pembro + ipi-arm minder behandelingen kregen, omdat meer patiënten stopten vanwege bijwerkingen (19,1% versus 7,5%)”, aldus Boyer. In de combinatiearm kregen patiënten mediaan tien cycli, in de monotherapiearm vijftien cycli.
“Hiermee blijft pembrolizumabmonotherapie een standaardeerstelijnsbehandeling voor patiënten met NSCLC met hoge PD-L1-expressie en zonder EGFR- of ALK-mutaties”, besloot Boyer.
Referenties
1. Boyer M, et al. WCLC 2020; abstr PS01.09.
2. Boyer M, et al. J Clin Oncol 2021 Jan 29;JCO2003579. doi: 10.1200/JCO.20.03579. Online ahead of print.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
CodeBreaK 100
Op het gebied van de doelgerichte therapieën stak de CodeBreaK 100-studie er met kop en schouders bovenuit tijdens de virtuele WCLC 2020.1 Dit was een single-arm fase 2-studie naar de effecten van sotorasib, een KRASG12C-remmer, bij patiënten met KRAS p.G12C-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom. Van de 126 geïncludeerde patiënten had 37% een partiële remissie of beter. Belangrijk is ook dat slechts 16% progressieve ziekte had als beste uitkomst, de rest vertoonde bij de eerste responsevaluatie stabiele ziekte of beter. De belangrijkste toxiciteit was diarree (graad 3 bij 4% van de patiënten). Al met al was dit een behandeling die heel goed werd getolereerd, met een hoog responspercentage, een mediane progressievrije overleving (PFS) van bijna zeven maanden en een algehele overleving (OS) van ongeveer tien maanden. Hiermee werden de bevindingen van de fase 1-studie bevestigd, wat de hoop geeft dat we dit middel in de nabije toekomst voor deze ziekte verder kunnen ontwikkelen.
ADAURA
De ADAURA-studie heeft al indrukwekkende resultaten laten zien bij patiënten met resectabel niet-kleincellig longcarcinoom met EGFR-mutaties die na een complete resectie drie jaar lang adjuvant osimertinib kregen. Tijdens WCLC 2020 werden patiëntgerapporteerde uitkomsten gepresenteerd, waaruit bleek dat er geen verschil was in kwaliteit van leven tussen patiënten die werden behandeld met osimertinib, vergeleken met placebo.2 Dit is opvallend, ten eerste omdat het aantoont dat de bijwerkingen van osimertinib weinig impact hebben op de kwaliteit van leven. Of de terugkeer van de kanker dan ook geen impact had op de kwaliteit van leven werd niet duidelijk, daarvoor moeten we de publicatie afwachten.
Een ander belangrijk issue van dit onderzoek was dat 40% van de patiënten na resectie geen adjuvante chemotherapie had gekregen. Het positieve effect van osimertinib op de terugkeer van de kanker bleek echter even groot te zijn, met of zonder adjuvante chemotherapie.3 Ook deze bevinding behoeft nader onderzoek, mogelijk ook bij patiënten met andere drivermutaties.
EGFR-exon 20-insertie-mutaties
Twee fase 2-studies betroffen de behandeling van patiënten met een EGFR-exon 20-insertie (ex20ins)-mutatie. De tyrosinekinaseremmer mobocertinib was geassocieerd met een goed responspercentage van ongeveer 30%.4 Dit middel gaf wel veel toxiciteit, vooral geassocieerd met EGFR-remming, zoals diarree en huiduitslag. Maar het zal ongetwijfeld een plaats vinden in het arsenaal dat we beschikbaar hebben voor patiënten met een EGFR-ex20ins-mutatie.
Het bispecifieke antilichaam amivantamab, gericht tegen EGFR en MET, was geassocieerd met een responspercentage van ongeveer 40%.5 Bovendien waren er minder bijwerkingen. Een nadeel is dat dit middel intraveneus moet worden toegediend, in tegenstelling tot mobocertinib dat een oraal beschikbaar middel is. Maar amivantamab zal naar verwachting een belangrijke rol krijgen bij de behandeling van deze groep patiënten.
Immunotherapie
Een belangrijke studie die gepresenteerd werd tijdens het Presidential Symposium richtte zich op de vraag of het zin heeft om ipilimumab toe te voegen aan pembrolizumab bij patiënten met een PD-L1-tumorproportiescore (TPS) van 50% of hoger. Dat heeft geen zin, bleek uit deze grote, gerandomiseerde studie.6 Zowel de PFS als OS was niet verschillend, maar de toxiciteit was wel veel erger in de combinatie- vergeleken met de monotherapiearm.
De KEYNOTE-189-studie heeft wat betreft longkanker de wereld echt veranderd. De standaardbehandeling voor adenocarcinoom of niet-planocellulair carcinoom van de long is daardoor geworden: carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab, met pembrolizumab-pemetrexed als onderhoud. De gepresenteerde driejaarsoverlevingscijfers verdubbelden bijna, van 17% naar iets meer dan 30%.7 Het is zeer belangrijk om geïnformeerd te raken over de langetermijnresultaten van die studies, om patiënten beter te kunnen informeren over wat al die extra moeite en toxiciteit oplevert. Dit levert dus echt veel op, bovendien zie je dat de curve nog geen plateau heeft bereikt.
Vermeldenswaardig is nog de studie waarbij twee kuren atezolizumab werden gegeven voorafgaand aan een operatie bij stadium II/III-longkanker. Dit leidde tot een pathologische respons bij ongeveer 8% van de patiënten, wat heel bijzonder is.8 Maar dit geeft ook aan dat bij de overige 90% een operatie nog steeds is aangewezen. Of we in de toekomst helemaal zonder lokale behandelingen kunnen is dus nog even afwachten.
In een podcast bespreekt prof. dr. Egbert Smit naast de hier genoemde studies ook een aantal studies met antibody-drugconjugaten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Referenties
1. Li BT, et al. WCLC 2020; abstr PS01.07.
2. Majem M, et al. WCLC 2020; abstr OA06.03.
3. Wu YL, et al. WCLC 2020; abstr OA06.04.
4. Zhou C, et al. WCLC 2020; abstr OA04.03.
5. Sabari JK, et al. WCLC 2020; abstr OA04.04.
6. Boyer M, et al. WCLC 2020; abstr PS01.09.
7. Gray J, et al. WCLC 2020: abstr FP13.02.
8. Lee JM, et al. WCLC 2020; abstr PS01.05.