Behandeling met de selectieve KRASG12C-remmer sotorasib resulteerde in snelle, diepe en duurzame responsen bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom en een KRAS p.G12C-mutatie. Bovendien werd het middel goed verdragen door deze patiënten. Dat zijn de resultaten van de fase 2-registratiestudie CodeBreaK 100, die dr. Bob Li (New York, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de virtuele WCLC 2020.1
Mutaties in KRAS komen vaak voor bij longkanker, maar tot nu toe is hiervoor geen goedgekeurde doelgerichte therapie beschikbaar. Ongeveer 13% van de patiënten met een longadenocarcinoom heeft een KRAS p.G12C-mutatie, wat geassocieerd is met een slechte prognose. Het kleine molecuul sotorasib bindt selectief en irreversibel aan het gemuteerde KRASG12C-eiwit, en houdt het in een inactieve staat. Uitgebreid voorbehandelde patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) hadden in een fase 1-studie duurzaam klinisch voordeel van behandeling met soratinib.2
In de CodeBreaK 100-fase 2-registratiestudie kregen 126 patiënten met gevorderd NSCLC dagelijks 960 mg sotorasib. Alle patiënten hadden een bevestigde KRAS p.G12C-mutatie, en waren eerder behandeld met maximaal drie therapielijnen. Het algehele responspercentage (ORR) vormde de primaire uitkomstmaat.
Diepe respons
Ongeveer 90% van de patiënten was eerder behandeld met platinumhoudende chemotherapie of checkpointremmers, 81% met beide behandelingen. Op het moment van de datacollectie was de mediane follow-up 12,2 maanden. “De ORR was 37,1%, inclusief drie complete en 43 partiële responsen. Ziektecontrole werd bereikt bij 80,6% van de patiënten”, vertelde Bob Li. Bij 81% van de patiënten was afname van het tumorvolume zichtbaar; de mediane afname was 60%. “Dit illustreert de diepte van de respons”, aldus Li. Bij de eerste beoordeling, zes weken na start van de behandeling, was bij 72% van de patiënten al een respons zichtbaar. De mediane tijd tot respons was 1,4 maanden, en de mediane responsduur was 10,0 maanden. Op het moment van de datacollectie was 43% van de patiënten nog onder behandeling. De mediane progressievrije overleving was 6,8 maanden.
“De meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren van graad 1 of 2. Diarree, misselijkheid en verhoogde leverenzymwaarden kwamen het vaakst voor. Er was geen behandelingsgerelateerde sterfte”, meldde Li. Graad 3-toxiciteit kwam voor bij 19,8% van de patiënten. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen leidden bij 22,2% van de patiënten tot dosisaanpassingen, en bij 7,1% tot stopzetten van de behandeling.
In een verkennende biomarkeranalyse zagen de onderzoekers geen significante verschillen in respons bij verschillende niveaus van PD-L1-expressie, en bij aan- of afwezigheid van mutaties in STK11/KEAP1 en TP53.
“Deze resultaten komen overeen met die van de fase 1-studie, en zijn klinisch relevant bij deze refractaire patiëntenpopulatie met een onbeantwoorde medische behoefte”, concludeerde Li. Sotorasib kreeg een aanduiding als doorbraaktherapie van de FDA, en een bevestigende fase 3-studie is momenteel open voor inclusie (NCT04303780).
Referenties
1. Li BT, et al. WCLC 2020; abstr PS01.07.
2. Hong DS, et al. N Engl J Med 2020;383:1207-17.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
CodeBreaK 100
Op het gebied van de doelgerichte therapieën stak de CodeBreaK 100-studie er met kop en schouders bovenuit tijdens de virtuele WCLC 2020.1 Dit was een single-arm fase 2-studie naar de effecten van sotorasib, een KRASG12C-remmer, bij patiënten met KRAS p.G12C-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom. Van de 126 geïncludeerde patiënten had 37% een partiële remissie of beter. Belangrijk is ook dat slechts 16% progressieve ziekte had als beste uitkomst, de rest vertoonde bij de eerste responsevaluatie stabiele ziekte of beter. De belangrijkste toxiciteit was diarree (graad 3 bij 4% van de patiënten). Al met al was dit een behandeling die heel goed werd getolereerd, met een hoog responspercentage, een mediane progressievrije overleving (PFS) van bijna zeven maanden en een algehele overleving (OS) van ongeveer tien maanden. Hiermee werden de bevindingen van de fase 1-studie bevestigd, wat de hoop geeft dat we dit middel in de nabije toekomst voor deze ziekte verder kunnen ontwikkelen.
ADAURA
De ADAURA-studie heeft al indrukwekkende resultaten laten zien bij patiënten met resectabel niet-kleincellig longcarcinoom met EGFR-mutaties die na een complete resectie drie jaar lang adjuvant osimertinib kregen. Tijdens WCLC 2020 werden patiëntgerapporteerde uitkomsten gepresenteerd, waaruit bleek dat er geen verschil was in kwaliteit van leven tussen patiënten die werden behandeld met osimertinib, vergeleken met placebo.2 Dit is opvallend, ten eerste omdat het aantoont dat de bijwerkingen van osimertinib weinig impact hebben op de kwaliteit van leven. Of de terugkeer van de kanker dan ook geen impact had op de kwaliteit van leven werd niet duidelijk, daarvoor moeten we de publicatie afwachten.
Een ander belangrijk issue van dit onderzoek was dat 40% van de patiënten na resectie geen adjuvante chemotherapie had gekregen. Het positieve effect van osimertinib op de terugkeer van de kanker bleek echter even groot te zijn, met of zonder adjuvante chemotherapie.3 Ook deze bevinding behoeft nader onderzoek, mogelijk ook bij patiënten met andere drivermutaties.
EGFR-exon 20-insertie-mutaties
Twee fase 2-studies betroffen de behandeling van patiënten met een EGFR-exon 20-insertie (ex20ins)-mutatie. De tyrosinekinaseremmer mobocertinib was geassocieerd met een goed responspercentage van ongeveer 30%.4 Dit middel gaf wel veel toxiciteit, vooral geassocieerd met EGFR-remming, zoals diarree en huiduitslag. Maar het zal ongetwijfeld een plaats vinden in het arsenaal dat we beschikbaar hebben voor patiënten met een EGFR-ex20ins-mutatie.
Het bispecifieke antilichaam amivantamab, gericht tegen EGFR en MET, was geassocieerd met een responspercentage van ongeveer 40%.5 Bovendien waren er minder bijwerkingen. Een nadeel is dat dit middel intraveneus moet worden toegediend, in tegenstelling tot mobocertinib dat een oraal beschikbaar middel is. Maar amivantamab zal naar verwachting een belangrijke rol krijgen bij de behandeling van deze groep patiënten.
Immunotherapie
Een belangrijke studie die gepresenteerd werd tijdens het Presidential Symposium richtte zich op de vraag of het zin heeft om ipilimumab toe te voegen aan pembrolizumab bij patiënten met een PD-L1-tumorproportiescore (TPS) van 50% of hoger. Dat heeft geen zin, bleek uit deze grote, gerandomiseerde studie.6 Zowel de PFS als OS was niet verschillend, maar de toxiciteit was wel veel erger in de combinatie- vergeleken met de monotherapiearm.
De KEYNOTE-189-studie heeft wat betreft longkanker de wereld echt veranderd. De standaardbehandeling voor adenocarcinoom of niet-planocellulair carcinoom van de long is daardoor geworden: carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab, met pembrolizumab-pemetrexed als onderhoud. De gepresenteerde driejaarsoverlevingscijfers verdubbelden bijna, van 17% naar iets meer dan 30%.7 Het is zeer belangrijk om geïnformeerd te raken over de langetermijnresultaten van die studies, om patiënten beter te kunnen informeren over wat al die extra moeite en toxiciteit oplevert. Dit levert dus echt veel op, bovendien zie je dat de curve nog geen plateau heeft bereikt.
Vermeldenswaardig is nog de studie waarbij twee kuren atezolizumab werden gegeven voorafgaand aan een operatie bij stadium II/III-longkanker. Dit leidde tot een pathologische respons bij ongeveer 8% van de patiënten, wat heel bijzonder is.8 Maar dit geeft ook aan dat bij de overige 90% een operatie nog steeds is aangewezen. Of we in de toekomst helemaal zonder lokale behandelingen kunnen is dus nog even afwachten.
In een podcast bespreekt prof. dr. Egbert Smit naast de hier genoemde studies ook een aantal studies met antibody-drugconjugaten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Referenties
1. Li BT, et al. WCLC 2020; abstr PS01.07.
2. Majem M, et al. WCLC 2020; abstr OA06.03.
3. Wu YL, et al. WCLC 2020; abstr OA06.04.
4. Zhou C, et al. WCLC 2020; abstr OA04.03.
5. Sabari JK, et al. WCLC 2020; abstr OA04.04.
6. Boyer M, et al. WCLC 2020; abstr PS01.09.
7. Gray J, et al. WCLC 2020: abstr FP13.02.
8. Lee JM, et al. WCLC 2020; abstr PS01.05.