Na een follow-up van vier jaar bevestigen de resultaten van de KEYNOTE-189-studie dat de toevoeging van pembrolizumab aan platinumbevattende chemotherapie geassocieerd is met een significant betere algehele en progressievrije overleving bij niet eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom.1 Deze geüpdatete resultaten werden tijdens de virtuele WCLC 2020 gepresenteerd door dr. Jhanelle Gray (Tampa, Verenigde Staten).
Eerder lieten de resultaten van de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-189-studie zien dat bij niet eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom toevoeging van pembrolizumab aan platinumbevattende chemotherapie geassocieerd is met een significant betere algehele en progressievrije overleving (OS en PFS).2 Bij een mediane follow-up van 10,5 maanden was de eenjaars-OS 49,4% in de placeboarm en 69,2% in de pembrolizumabarm (HR 0,49; 95% BI 0,38-0,64; p<0,001) en de mediane PFS respectievelijk 4,9 en 8,8 maanden (HR 0,52; 95% BI 0,43-0,64; p<0,001). In beide studiearmen traden bijwerkingen van graad 3 of hoger op bij respectievelijk 65,8% en 67,2% van de patiënten. De huidige analyse betreft de geüpdatete resultaten in de totale populatie en bij patiënten die met minimaal 35 cycli pembrolizumab waren behandeld.
Betere overleving
Na een mediane follow-up van 46,3 maanden bleek opnieuw dat de toevoeging van pembrolizumab aan platinumbevattende chemotherapie geassocieerd was met een significant betere OS en PFS.1 “De mediane OS in de intention-to-treat (ITT)-populatie was meer dan verdubbeld in de pembrolizumabarm (n=410) vergeleken met de placeboarm (n=206): 22,0 versus 10,6 maanden (HR 0,60; 95% BI 0,50-0,72). De driejaars-OS was respectievelijk 31,3% versus 17,4%.
Het OS-voordeel met pembrolizumab kwam tot uiting in subgroepen op basis van de PD-L1-tumorexpressie, inclusief de groep met een expressie van minder dan 1%. Verder was de driejaars-PFS 11,8% in de pembrolizumabarm van de ITT-populatie versus 1,3% in de placeboarm.
Net als bij de OS was ook het PFS-voordeel zichtbaar in alle drie de PD-L1-subgroepen. De mediane PFS2 was 17,0 maanden in de pembrolizumabarm versus 9,0 maanden in de placeboarm (HR 0,52; 95% BI 0,43-0,63). Daarnaast verbeterde pembrolizumab ook het objectieve responspercentage (ORR) en de responsduur (DOR), zowel in de totale populatie als in de drie PD-L1-subgroepen. In de totale populatie was de toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie geassocieerd met een toename van de ORR van 19,9% naar 48,3%, en van de mediane DOR van 7,1 naar 12,6 maanden. Bij patiënten die minimaal 35 cycli pembrolizumab volbrachten (n=56) was de ORR 87,5%, waarvan een completeresponspercentage van 10,7%, en de tweejaars-OS 79,6%”, aldus Gray.
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 tot 5 kwamen voor bij 52,1% van de patiënten in de pembrolizumabarm en 42,1% van de patiënten in de placeboarm. Bij 27,4% van de patiënten behandeld met pembrolizumab plus chemotherapie en 9,9% van de patiënten behandeld met placebo plus chemotherapie werd de therapie wegens behandelingsgerelateerde bijwerkingen gestopt.
Referenties
1. Gray J, et al. WCLC 2020: abstr FP13.02.
2. Gandhi L, et al. N Engl J Med 2018;378:2078-92.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
CodeBreaK 100
Op het gebied van de doelgerichte therapieën stak de CodeBreaK 100-studie er met kop en schouders bovenuit tijdens de virtuele WCLC 2020.1 Dit was een single-arm fase 2-studie naar de effecten van sotorasib, een KRASG12C-remmer, bij patiënten met KRAS p.G12C-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom. Van de 126 geïncludeerde patiënten had 37% een partiële remissie of beter. Belangrijk is ook dat slechts 16% progressieve ziekte had als beste uitkomst, de rest vertoonde bij de eerste responsevaluatie stabiele ziekte of beter. De belangrijkste toxiciteit was diarree (graad 3 bij 4% van de patiënten). Al met al was dit een behandeling die heel goed werd getolereerd, met een hoog responspercentage, een mediane progressievrije overleving (PFS) van bijna zeven maanden en een algehele overleving (OS) van ongeveer tien maanden. Hiermee werden de bevindingen van de fase 1-studie bevestigd, wat de hoop geeft dat we dit middel in de nabije toekomst voor deze ziekte verder kunnen ontwikkelen.
ADAURA
De ADAURA-studie heeft al indrukwekkende resultaten laten zien bij patiënten met resectabel niet-kleincellig longcarcinoom met EGFR-mutaties die na een complete resectie drie jaar lang adjuvant osimertinib kregen. Tijdens WCLC 2020 werden patiëntgerapporteerde uitkomsten gepresenteerd, waaruit bleek dat er geen verschil was in kwaliteit van leven tussen patiënten die werden behandeld met osimertinib, vergeleken met placebo.2 Dit is opvallend, ten eerste omdat het aantoont dat de bijwerkingen van osimertinib weinig impact hebben op de kwaliteit van leven. Of de terugkeer van de kanker dan ook geen impact had op de kwaliteit van leven werd niet duidelijk, daarvoor moeten we de publicatie afwachten.
Een ander belangrijk issue van dit onderzoek was dat 40% van de patiënten na resectie geen adjuvante chemotherapie had gekregen. Het positieve effect van osimertinib op de terugkeer van de kanker bleek echter even groot te zijn, met of zonder adjuvante chemotherapie.3 Ook deze bevinding behoeft nader onderzoek, mogelijk ook bij patiënten met andere drivermutaties.
EGFR-exon 20-insertie-mutaties
Twee fase 2-studies betroffen de behandeling van patiënten met een EGFR-exon 20-insertie (ex20ins)-mutatie. De tyrosinekinaseremmer mobocertinib was geassocieerd met een goed responspercentage van ongeveer 30%.4 Dit middel gaf wel veel toxiciteit, vooral geassocieerd met EGFR-remming, zoals diarree en huiduitslag. Maar het zal ongetwijfeld een plaats vinden in het arsenaal dat we beschikbaar hebben voor patiënten met een EGFR-ex20ins-mutatie.
Het bispecifieke antilichaam amivantamab, gericht tegen EGFR en MET, was geassocieerd met een responspercentage van ongeveer 40%.5 Bovendien waren er minder bijwerkingen. Een nadeel is dat dit middel intraveneus moet worden toegediend, in tegenstelling tot mobocertinib dat een oraal beschikbaar middel is. Maar amivantamab zal naar verwachting een belangrijke rol krijgen bij de behandeling van deze groep patiënten.
Immunotherapie
Een belangrijke studie die gepresenteerd werd tijdens het Presidential Symposium richtte zich op de vraag of het zin heeft om ipilimumab toe te voegen aan pembrolizumab bij patiënten met een PD-L1-tumorproportiescore (TPS) van 50% of hoger. Dat heeft geen zin, bleek uit deze grote, gerandomiseerde studie.6 Zowel de PFS als OS was niet verschillend, maar de toxiciteit was wel veel erger in de combinatie- vergeleken met de monotherapiearm.
De KEYNOTE-189-studie heeft wat betreft longkanker de wereld echt veranderd. De standaardbehandeling voor adenocarcinoom of niet-planocellulair carcinoom van de long is daardoor geworden: carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab, met pembrolizumab-pemetrexed als onderhoud. De gepresenteerde driejaarsoverlevingscijfers verdubbelden bijna, van 17% naar iets meer dan 30%.7 Het is zeer belangrijk om geïnformeerd te raken over de langetermijnresultaten van die studies, om patiënten beter te kunnen informeren over wat al die extra moeite en toxiciteit oplevert. Dit levert dus echt veel op, bovendien zie je dat de curve nog geen plateau heeft bereikt.
Vermeldenswaardig is nog de studie waarbij twee kuren atezolizumab werden gegeven voorafgaand aan een operatie bij stadium II/III-longkanker. Dit leidde tot een pathologische respons bij ongeveer 8% van de patiënten, wat heel bijzonder is.8 Maar dit geeft ook aan dat bij de overige 90% een operatie nog steeds is aangewezen. Of we in de toekomst helemaal zonder lokale behandelingen kunnen is dus nog even afwachten.
In een podcast bespreekt prof. dr. Egbert Smit naast de hier genoemde studies ook een aantal studies met antibody-drugconjugaten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Referenties
1. Li BT, et al. WCLC 2020; abstr PS01.07.
2. Majem M, et al. WCLC 2020; abstr OA06.03.
3. Wu YL, et al. WCLC 2020; abstr OA06.04.
4. Zhou C, et al. WCLC 2020; abstr OA04.03.
5. Sabari JK, et al. WCLC 2020; abstr OA04.04.
6. Boyer M, et al. WCLC 2020; abstr PS01.09.
7. Gray J, et al. WCLC 2020: abstr FP13.02.
8. Lee JM, et al. WCLC 2020; abstr PS01.05.