Immunotherapie met checkpointremmers behoort inmiddels bij veel vormen van kanker tot het standaardarsenaal van behandelmogelijkheden. De behandeling werkt echter (nog) niet bij iedere patiënt even goed. Dat heeft te maken met de enorme complexiteit van de reactie van het immuunsysteem tegen de tumor, legt dr. Daniela Thommen, senior postdoc in het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, uit. Een verhaal over onder andere subtypen van T-cellen, macrofagen, cytokinen en tumor mutational burden.1
Afgelopen december ontvingen de Amerikaan James P. Allison en de Japanner Tasuku Honjo de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2018. Deze hoge eer viel hen te beurt vanwege hun fundamentele onderzoek naar immuunresponsen. Los van elkaar ontdekten Allison en Honjo elk een mechanisme, ook wel een immuuncheckpoint genoemd, dat de activiteit van cytotoxische T-cellen afremt en zo afweerreacties in toom houdt. Door deze mechanismen te blokkeren met zogeheten checkpointremmers raakt het immuunsysteem letterlijk ontketend, met als gevolg een sterkere immuunrespons. Bij een toenemend aantal vormen van kanker is dit principe inmiddels met succes vertaald naar een effectieve klinische behandeling. Dat betekent helaas niet dat nu de golden bullet voor de behandeling van kanker is gevonden. Immunotherapie werkt niet bij elke vorm van kanker en bij iedere patiënt even goed. “De door Allison en Honjo ontdekte checkpoints hebben een compleet nieuwe aanpak van kanker mogelijk gemaakt, maar zijn - helaas - slechts één onderdeel van een uitermate complex mechanisme waarmee de tumor het immuunsysteem tegenwerkt”, stelt Daniela Thommen.
Cytotoxische T-cel
“Elke reactie van het immuunsysteem tegen een tumor begint met het herkennen van de tumorcel door het immuunsysteem als lichaamsvreemd of afwijkend van normaal”, legt zij uit. “Tumorcellen wijken immunologisch af van gezonde cellen doordat zij als gevolg van de mutaties in hun DNA afwijkende eiwitten op hun oppervlak kunnen presenteren. Het idee is dat hoe meer mutaties, oftewel hoe groter de tumor mutational burden, des te herkenbaarder de tumor is voor het immuunsysteem. Om vervolgens een immuunrespons tegen de tumorcellen op gang te krijgen moet presentatie plaatsvinden van zo’n afwijkend tumorantigeen aan naïeve T-cellen. Dat gebeurt door antigeenpresenterende cellen en bij dat proces komt het door Allison ontdekte mechanisme om de hoek kijken. Hij ontdekte dat de activering van de naïeve T-cel wordt geremd door de koppeling van het eiwit CTLA-4 op de T-cel en het eiwit B7 op de antigeenpresenterende cel. Door deze koppeling te voorkomen met behulp van moleculen die gericht zijn tegen CTLA-4, bijvoorbeeld ipilimumab, worden de T-cellen sterker geactiveerd, wat kan leiden tot een succesvollere aanmaak van tumorspecifieke cytotoxische T-cellen.”
De volgende stap in de immuunreactie tegen de tumorcellen is dat de geactiveerde cytotoxische T-cellen de tumormassa in migreren, daar de tumorcellen herkennen op basis van het antigeen dat hen eerder is gepresenteerd en de tumorcellen vernietigen. “Op dat punt kan het door Honjo ontdekte mechanisme een rol spelen”, vertelt Thommen. “Hij ontdekte dat T-cellen het eiwit PD-1 op hun oppervlak dragen. Als PD-1 koppelt aan zijn ligandeiwit PD-L1 is dat een sein voor de T-cel om minder actief te worden. Deze koppeling is een veiligheidsmechanisme, een soort snelheidsbegrenzer, op de cytotoxische T-cel om de immuunrespons niet te heftig te laten verlopen. De hoeveelheid PD-1 op T-cellen neemt dan ook toe zodra ze geactiveerd raken. Veel tumorcellen maken gebruik van dit mechanisme door als reactie op de aanval van de cytotoxische T-cellen veel PD-L1 op hun oppervlak tot expressie te brengen en zo de immuunrespons tegen te werken. Een behandeling met antistoffen die gericht zijn tegen PD-1 of tegen PD-L1, zoals pembrolizumab, nivolumab en atezolizumab, kan de activiteit van de cytotoxische T-cellen weer herstellen.”
Trukendoos
Het feit dat niet alle patiënten met kanker succesvol reageren op een behandeling met dergelijke checkpointremmers geeft al aan dat het verhaal in de praktijk toch ingewikkelder is dan hiervoor geschetst. Thommen: “Om te beginnen blijken sommige tumoren in staat te zijn de migratie van tumorspecifieke cytotoxische T-cellen in het tumorweefsel te voorkomen. Onderzoek richt zich nu op het vinden van behandelingen die dergelijke ‘koude’ tumoren toegankelijk maken voor de cytotoxische T-cellen.” Maar ook als de cytotoxische T-cellen wel in de tumor komen, is succes niet altijd gegarandeerd. “Nauwkeurig onderzoek aan de T-cellen in de tumor heeft aan het licht gebracht dat niet alle T-cellen in de tumor per se gericht hoeven te zijn tegen de tumorcel. We zien dat sommige tumoren, bijvoorbeeld coloncarcinomen, voornamelijk T-cellen bevatten die niet in staat zijn de tumorcellen te herkennen en te vernietigen. Deze cellen zijn waarschijnlijk aangetrokken door cytokinen afkomstig van de inflammatoire reactie in de tumor. Een andere mogelijkheid is dat de tumorcel inmiddels als gevolg van mutaties zodanig is veranderd dat de T-cel de tumorcel niet meer herkent. Infiltratie van een tumor met cytotoxische T-cellen is dus geen garantie voor succes. De T-cellen moeten wel de tumor kunnen herkennen.”
Daarmee is de trukendoos van de tumorcellen om zich tegen het immuunsysteem te verdedigen echter nog niet leeg, vertelt Thommen. “Behalve door cytotoxische T-cellen kan de tumor ook geïnfiltreerd raken met zogeheten regulatoire T-cellen. Dat zijn T-cellen die, op hun plaats van bestemming gekomen, eveneens een rol hebben bij het in toom houden van de immuunrespons. We zien nu dat het aantal regulatoire T-cellen in tumoren flink kan variëren. Indien er zich veel regulatoire T-cellen in de tumor bevinden, kost het de cytotoxische T-cellen meer moeite om de tumorcellen te vernietigen. Iets soortgelijks geldt voor de aanwezigheid van zogeheten myeloid-derived suppressor cells en voor sommige subtypen macrofagen in de tumor. Ook deze cellen kunnen de immuunrespons remmen. Ten slotte lijkt het erop dat fysiologische veranderingen in de tumor, zoals hypoxie, een lage pH, en een tekort aan glucose, ook bijdragen aan een verminderde intensiteit van de immuunrespons. Dus zelfs als er in de tumor voldoende cytotoxische T-cellen aanwezig zijn die de tumorcellen herkennen, hangt het van de hele micro-omgeving af of er een succesvolle immuunrespons zal plaatsvinden.”
Op maat versterken
Deze complexiteit van de immuunrespons maakt het ook lastig op voorhand te voorspellen of een patiënt baat zal hebben van een behandeling met een checkpointremmer, stelt Thommen. “Bij behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer kijken we naar de mate van expressie van PD-L1 op de tumor. Dat zegt echter niet alles, ook sommige patiënten zonder meetbare PD-L1-expressie vertonen een goede respons, terwijl niet alle patiënten met een hoge PD-L1-expressie een goede respons vertonen. Dat heeft onder andere te maken met de dynamiek van de PD-L1-expressie op de tumorcellen, maar ook met de heterogeniteit binnen de tumor en verschillen in de gebruikte diagnostische tests voor PD-L1-expressie.
Ook een hoge tumor mutational burden blijkt in de praktijk geen garantie voor succes en vice versa. Onlangs hebben wij aangetoond dat een hoge mate van PD-1-expressie op de T-cellen in de tumor wel een succesvolle behandeling lijkt te voorspellen.2 Daarnaast kun je, zoals gezegd, met de checkpointremmers de immuunrespons op slechts twee plaatsen beïnvloeden. Veel onderzoek richt zich daarom nu ook op de andere factoren die van invloed zijn op de immuunrespons. Is het bijvoorbeeld mogelijk de aanwezigheid van regulatoire T-cellen, myeloid-derived suppressorcellen en macrofagen in de tumor zodanig te beïnvloeden dat een sterkere immuunrespons mogelijk wordt? Is het mogelijk de presentatie van tumorantigenen te verbeteren? Of de metabole omstandigheden in de tumor te veranderen? Ander onderzoek richt zich op het effect van het combineren van verschillende immunotherapeutica of immunotherapie met conventionele behandelingen, bijvoorbeeld chemotherapie. Idealiter kunnen we in de toekomst voor de individuele patiënt in kaart brengen op welke punten diens immuunrespons tegen de tumor tekortschiet en hebben we hopelijk ook het gereedschap om die immuunrespons op maat te versterken.”
Referenties
1. Thommen DS, et al. Cancer Cell 2018;33:547-62.
2. Thommen DS, et al. Nat Med 2018;24:994-1004.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
