Tijdens de ASCO 2016 bleek dat er op basis van de resultaten uit de JCOG0212-non-inferioriteitsstudie niet geconcludeerd kan worden dat mesorectale excisie van stadium II/III-rectumcarcinoom zonder laterale lymfeklierdissectie resulteert in een recidiefvrije overleving die identiek is aan mesorectale excisie inclusief laterale lymfeklierdissectie.
Vanwege het risico op positieve lymfeklieren is laterale lymfeklierdissectie (LLND) bij mesorectale excisie van stadium II/III-rectumcarcinoom een standaardprocedure in Japan. De toegevoegde waarde van LLND bij patiënten zonder aanwijzingen voor positieve lymfeklieren is echter onduidelijk. Recentelijk vergeleken dr. Shin Fujita (Utsunomiya, Japan) en collega’s in de gerandomiseerde fase 3-JCOG0212-non-inferioriteitsstudie de effectiviteit en veiligheid van mesorectale excisie met of zonder LLND bij patiënten met een laaggelegen stadium II/III-rectumcarcinoom zonder vergrote laterale lymfeklieren van de pelvis. De primaire uitkomstmaat van de studie was de recidiefvrije overleving (RFS), en secundaire uitkomstmaten bestonden onder andere uit de algemene overleving (OS), de lokale RFS en toxiciteit. Hoewel patiënten met een resectabel rectumcarcinoom frequent worden behandeld met neoadjuvante chemoradiatie, was dat in deze studie niet toegestaan. Wel kregen patiënten met stadium III-rectumcarcinoom adjuvante chemotherapie. Uit de eerder gerapporteerde veiligheidsanalyse bleek dat de toevoeging van LLND geassocieerd was met een significant verlengde operatietijd en een significante toename in bloedverlies.1
Non-inferioriteit
Uit de effectiviteitsanalyse van de gerandomiseerde patiëntenpopulatie bleek dat de vijfjaars-RFS in de twee studiearmen vergelijkbaar was: 73,4% in de LLND-arm en 73,3% in de controlearm (HR 1,07; 90,9% BI 0,84-1,36), de non-inferioriteit van mesorectale excisie zonder LLND kon echter niet bevestigd worden (p=0,055).2 De vijfjaars-RFS bij patiënten die daadwerkelijk voor chirurgie in aanmerking kwamen, was 74,1% in de LLND-arm en 74,5% in de controlearm (HR 1,05; 95% BI 0,79-1,39); een beperkt, maar statistisch significant, verschil (p=0,045).
“In de gerandomiseerde populatie was de vijfjaars-OS van beide studiearmen zeer hoog en niet-significant verschillend (92,6% in de LLND-arm en 90,2% in de controlearm; HR 1,25; 95% BI 0,85-1,84; p-waarde niet gegeven). De HR voor de lokale RFS van de twee gerandomiseerde patiëntengroepen was 1,37 (95% BI 0,97-1,93; de lokale RFS na vijf jaar was in de LLND-arm 87,7% versus 82,4%), waarbij het verschil tussen beide groepen niet statistisch significant was. Het aantal patiënten in de LLND-arm met een lokaal recidief was echter significant lager dan in de controlearm (26 (7,4%) versus 44 (12,6%); p=0,024).
Vervolgens verdeelden we de lokale recidieven in drie gebieden: de laterale pelvis, centrale pelvis en de anastomotische naad. Hierbij bleek het aantal recidieven in de laterale pelvis van patiënten in de LLND-arm vergeleken met het aantal bij degenen in de controlearm significant lager te zijn (4 versus 23; p-waarde niet gegeven)”, aldus Fujita. Analyse van subgroepen op basis van geslacht, leeftijd, ziektestadium en de afstand tot de anus liet geen significante verschillen zien.
Referenties
1. Fujita S, et al. Lancet Oncol 2012;13:616-21.
2. Fujita S, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 3508.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Commentaar dr. Miranda Kusters, colorectaal chirurg, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven & Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Als we het over de laterale klieren bij het rectumcarcinoom hebben in het Westen zijn we meestal gauw uitgepraat. Het westerse idee is dat deze goed genoeg behandeld kunnen worden met (chemo)radiotherapie en dat betrokkenheid van de klieren toch gemetastaseerde ziekte is; kortom, deze laterale lymfeklierdissectie (LLND) met haar bijkomende morbiditeit is niet nodig. Toch denk ik dat dit niet helemaal waar is en dat we onze mening moeten bijstellen naar aanleiding van recente literatuur.
Uit anatomische en klinische studies, met name uit Japan, blijkt dat verspreiding naar de laterale klieren vooral voorkomt bij lokaal voortgeschreden (T3/T4-)tumoren die onder de peritoneale reflectie liggen, ongeveer tot zo’n 7 cm vanaf de anus. Daarom wordt in Japan sinds de jaren 60 van de vorige eeuw de LLND uitgevoerd, waarbij bij 15-20% van deze lage T3/4-tumoren metastasen worden gevonden. In de jaren 90 werden zenuwsparende technieken ontwikkeld door prof. Y. Moriya om de morbiditeit, mictie- en seksuele functiestoornissen, zo laag mogelijk te houden.
De Japanse oncologische richtlijnen schrijven voor dat een LLND uitgevoerd moet worden bij alle lage T3/4-tumoren, om lokaal recidief te voorkomen (‘profylactische’ LLND). Er zijn echter ‘progressieve’ centra die geloven dat (chemo)radiotherapie even effectief is als de klieren onverdacht zijn en die alleen een ‘geïndiceerde’ LLND uitvoeren, waarbij ze kijken naar de grootte van de klieren op de MRI. De voornaamste centra houden een afkappunt aan van 7 mm: bij laterale klieren die groter dan 7 mm zijn, wordt naast chemoradiotherapie ook een ‘geïndiceerde’ LLND uitgevoerd.
Er zijn dus twee ‘scholen’ in Japan, de conservatieven, die niet ‘geloven’ in chemoradiotherapie; en de progressieven, die voorbehandeling als basis zien en geïndiceerd een LLND uitvoeren. De in het voorgaande besproken studie is uitgevoerd door de ‘conservatieven’ en deze uitkomsten zijn voor hen weer een bewijs dat de LLND niet weggelaten kan worden. Echter, voor ons is het erg jammer dat ze geen studie hebben gedaan waarbij de controlegroep chemoradiatie kreeg.
Maar wat kunnen we hier dan in het Westen mee? De belangrijkste boodschap van deze studie voor ons is dat er lokaal recidief optreedt in het laterale compartiment als dit compartiment niet behandeld wordt. In het Catharina Ziekenhuis, een nationaal tertiair verwijscentrum voor lokaal recidief van het rectumcarcinoom, komen wij veel van deze recidieven tegen. Een recente studie toont aan dat, mits deze radicaal reseceerd worden, patiënten met dergelijke recidieven zelfs nog curatief behandeld kunnen worden.1 Het beste zou zijn om deze recidieven echter te voorkomen. Ook al kunnen we misschien geen overlevingsverschil aantonen, het voorkómen van een lokaal recidief, met bijkomende ernstige morbiditeit en mortaliteit, is essentieel in de behandeling van patiënten met primair rectumcarcinoom.
Naar mijn idee zijn er twee vragen die we onszelf moeten stellen: 1. Is (chemo)radiotherapie net zo goed in de preventie van lokaal recidief als een laterale lymfeklierdissectie? 2. Is chemoradiotherapie voldoende als de laterale klieren verdacht zijn?
Wat betreft de eerste vraag toont de in het voorgaande genoemde studie aan dat als er ‘niets’ gedaan wordt 12,6% van de patiënten een lokaal recidief krijgt. Dit is bijna identiek aan de getallen in de Nederlandse TME-studie, waarbij bij selectie van alleen de patiënten met lage tumoren, 12,1% van de TME-arm (zonder radiotherapie) een lokaal recidief kreeg. Dit was zelfs nog inclusief de patiënten met T1/T2-tumoren.2 In deze studie werden de TME-trialpatiënten vergeleken met een zoveel mogelijk gematchte groep Japanse patiënten, waarbij aangetoond werd dat bij de patiënten in de radiotherapie+TME-arm even weinig lokale recidieven ontstonden als bij de Japanse patiënten die een LLND ondergingen (6,9% Japanse groep, 5,8% RT+TME-groep, niet-significant). Ook werd beschreven dat RT+TME tot significant minder laterale recidieven leidde dan TME alleen (2,7% versus 0,8%; HR 1,6).
Dus: (chemo)radiotherapie lijkt voldoende om laterale lokale recidieven te voorkomen. Een routine-LLND, zeker bij westerse patiënten met obesitas, zou teveel morbiditeit met zich meebrengen. Échter, weglaten van behandeling van de laterale klieren, of dit nu een LLND of het verkleinen van het radiotherapieveld (bij IMRT) is, zal dus tot meer lokaal recidief leiden!
Waar het gaat om de tweede vraag zijn er meerdere recente (oosterse) studies die laten zien dat (chemo)radiotherapie niet voldoende is als de laterale klieren verdacht zijn: ondanks bestraling van deze klieren recidiveert 10-80% in het laterale compartiment.3,4,5 Er is in deze studies alleen gekeken naar de grootte van de klieren, niet naar maligne kenmerken: hoe groter de klier, hoe groter de kans op lokaal recidief.
Wij willen hier meer evidence voor creëren: er is nu een multicenterstudie gaande, waaraan ondertussen al meer dan tien centra meedoen, om te kijken of kliergrootte werkelijk iets zegt over recidiefkans na chemoradiatie.6 Ook willen wij weten of naast grootte, andere maligne kenmerken op MRI, het risico op lokaal recidief vergroten.
Wat als deze studie bevestigt dat (chemo)radiatie niet genoeg is, moeten we dan toch een geïndiceerde LLND gaan uitvoeren? Ik denk het wel, mits dit in gespecialiseerde tertiare verwijscentra gebeurt; het is een operatie die expertise en ervaring vereist om de morbiditeit zo veel mogelijk te beperken. De recente studie van de Japanse ‘progressieven’ toonde aan als na chemoradiatie bij klieren groter dan 7 mm een LLND werd uitgevoerd, 66% van deze klieren pathologisch positief was.7 Deze patiënten hadden dan een vijfjaarsoverleving van 84%, wat zeker niet klopt met onze vooroordelen dat de situatie van patiënten met dergelijke metastasen toch hopeloos zou zijn.
Referenties
1. Kusters M, et al. Ann Surg Oncol 2016;23:1883-9.
2. Kusters M, et al. Ann Surg 2009;249:229-35.
3. Kim MJ, et al. J Surg Oncol 2015;111:459-64.
4. Kim TG, et al. Int J Colorectal Dis 2014;29:193-200.
5. Kim TH, et al. Ann Surg Oncol 2008;15:729-37.
6. Te raadplegen via: http://www.essoweb.org/eursso/about-esso/40-quality-assurance.html
7. Akiyoshi T, et al. Ann Surg Oncol 2014;21:189-96.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
