Bij chemoradiotherapie is het plafond qua bestralingsdosering bereikt bij de behandeling van slokdarmkanker, zegt radiotherapeut dr. Maarten Hulshof (Amsterdam UMC). Uit de ARTDECO-studie, waarvan hij de eerste auteur is, blijkt dat verhoging van de stralingsdosis bij chemoradiotherapie niet leidt tot betere locoregionale ziektecontrole en overleving. Verder onderzoek zal zich daarom vooral richten op verbetering van de met radiotherapie gecombineerde behandeling met oncolytica.
“Slokdarmkanker is een relatief weinig voorkomende kankersoort, waarvan de prognose nog steeds slecht is”, zegt Maarten Hulshof. “Er zijn twee typen slokdarmkanker, plaveiselcelcarcinoom (SCC) en adenocarcinoom (AC). De vijfjaarsoverleving van alle patiënten met slokdarmkanker is ongeveer 20%. Zijn er geen uitzaaiingen en is een operatie mogelijk, dan is die ongeveer 50%. Bij diagnose heeft 40% van de patiënten echter al uitzaaiingen. De standaard curatieve behandeling voor patiënten met niet-uitgezaaide ziekte is een operatie voorafgegaan door chemoradiotherapie. Ongeveer 30% hiervan komt hier niet voor in aanmerking; soms is de conditie van de patiënt te slecht, men wil geen operatie, of deze is technisch niet mogelijk.”
Definitieve chemotherapie
Is een operatie geen optie, dan is curatieve, definitieve chemoradiotherapie (dCRT) aangewezen. “De standaardbehandeling is bestraling in een dosis van 50 Gy met chemotherapie. Bestraling helpt in 90% van de gevallen om te tumor kleiner te krijgen, maar radiotherapie alleen kan zelden een tumor genezen. Chemotherapie maakt de tumor gevoeliger voor bestraling door te verhinderen dat de tumor herstelt van de bestralingsschade. Bij 30-40% van de patiënten keert de ziekte lokaal terug na chemoradiotherapie. De patiënt kan hieraan overlijden. Alle behandelopties zijn dan in principe verkeken, al kijken we op individueel niveau wel altijd of er misschien nog operatieve opties zijn. Opnieuw opereren is lastig; de kans dat je de tumor er niet radicaal uit kan halen is groot en na chemoradiotherapie is er meer risico op complicaties bij de operatie. Een lokaal recidief is bijzonder vervelend voor de patiënt, met moeilijk behandelbare klachten.”
Mogelijk zou een hogere stralingsdosis de behandeling kunnen verbeteren. Tot nog toe werd - op grond van de literatuur - een stralingsdosis van 50 Gy aangehouden, terwijl dit voor veel tumoren, bijvoorbeeld longkanker en hoofd-halstumoren, 70 Gy is. “Bij slokdarmtumoren geeft deze dosis echter te veel toxiciteit, zoals perforatie van de slokdarmwand.”
Een eerdere studie van Minsky en collega’s toonde dat een hogere stralingsdosis geen significant verschil gaf in locoregionaal falen en de tweejaars algehele overleving (OS).1 “We hoopten in de Nederlandse situatie wel een positief effect op de overleving en lokale recidieven van een hogere dosis aan te kunnen tonen”, zegt Hulshof.
ARTDECO-studie
Daarom voerden Hulshof en collega’s in samenwerking met twaalf Nederlandse radiotherapiecentra de ARTDECO (A Randomized Trial on Dose Escalation in Definitive Chemoradiation)-studie uit.2
“We pasten het in de Minsky-trial gebruikte behandelplan iets aan. Zo gebruikten we als chemotherapie carboplatine + paclitaxel in plaats van cisplatine en 5-FU in de Minsky-trial. Deze chemotherapie is iets minder agressief en we hoopten dat daardoor de toxiciteit wat minder zou zijn. Daarnaast pasten we ook het bestralingsschema wat aan, 61,6 Gy/2,2 Gy in 5,5 weken voor de bestraling van de primaire tumor in de groep met hoge dosis (HD) ten opzichte van 64,8 Gy/1,8 Gy in 6,5 weken in de Minsky-trial. De standaarddosis (SD) is 50,4 Gy/1,8 Gy gedurende 5,5 weken. Verder gebruikten we moderne bestralingstechnieken, waardoor omliggende gezonde weefsels minder werden belast.”
Er werden 260 patiënten geïncludeerd met inoperabel of irresectabel slokdarmcarcinoom. 61% van de patiënten had SCC en 39% AC. De mediane follow-up voor alle patiënten was vijftig maanden. De driejaars lokale-progressievrije overleving (LPFS; de primaire uitkomstmaat van deze studie) was 70% in de SD-arm vergeleken met 73% in de HD-arm (niet significant). De LPFS voor respectievelijk SCC en AC was 75% versus 79% en 61% versus 61% voor SD en HD (niet significant). De driejaars locoregionale-progressievrije overleving was respectievelijk 52% en 59% in de SD- en HD-arm. Toxiciteit van graad 4 en 5 was 12% en 3% in de SD-arm versus 14% en 8% in de HD-arm, een niet-significant verschil tussen SD en HD.
Teleurstellend
“Een teleurstellende uitkomst”, zegt Hulshof. “Dosisescalatie van de bestraling van 50,4 naar 61,6 Gy voor de primaire tumor leidde niet tot een significante verbetering van de lokale controle. Zowel bij AC als SCC was een dosis-effectrelatie afwezig. Ook de OS verbeterde niet. Daarbij was de toxiciteit enigszins verhoogd, maar niet significant. Ondanks het aangepaste behandelplan was het eindresultaat, net als bij de Minsky-trial, negatief. We bevestigen hiermee de resultaten van deze trial. We zitten dus bij radiotherapie aan het plafond.”
Hulshof kan deze teleurstellende uitslag wel verklaren. “Bij andere typen tumoren zie je dat 70 Gy effectief is en leidt tot betere lokale tumorcontrole dan bij slokdarmcarcinoom. Pas bij zo’n hoge dosis zouden we waarschijnlijk ook een effect zien bij slokdarmkanker. Maar tot 70 Gy doseren durf ik niet, vanwege het risico op slokdarmperforatie. Zo’n perforatie loopt bijna altijd fataal af. Momenteel loopt er in Engeland nog een studie - de SCOPE-II-trial - naar een hogere bestralingsdosis. Gaat deze studie ook een negatieve uitkomst hebben, dan is het definitief zeker dat op het vlak van de radiotherapiedosis bij slokdarmkanker het maximum is bereikt. Verdere verbetering van technieken zou de belasting van gezonde weefsels nog enigszins kunnen verminderen, maar dus niet de tumorcontrole.”
Winst
Ondanks dat dit wat somber klinkt, ziet Hulshof zeker mogelijkheden om de behandeling van slokdarmkanker te verbeteren. “Wat betreft medicatie is er nog winst te behalen. Bijvoorbeeld door immunotherapie toe te voegen aan chemoradiotherapie. Een studie daarnaar is momenteel opgestart (Tapestry). Onderzoek naar predictieve factoren opent ook de weg naar personalized medicine. Wellicht wordt het mogelijk om op basis van specifieke tumoreigenschappen te voorspellen welke patiënten wel of niet goed gaan reageren op chemoradiotherapie of nieuwe doelgerichte therapieën zoals immunotherapie. Dat is nu nog in ontwikkeling, maar de eerste toepassingen lopen al.”
Zeer positief is Hulshof over het onderzoeksklimaat rond slokdarm- en maagkanker in Nederland en binnen het Amsterdam UMC. “Daar ben ik trots op: in Nederland zijn we goed in samenwerken. In het Amsterdam UMC hebben we twee keer per week een multidisciplinair overleg met alle betrokken specialismen, waar we de patiënten met slokdarmkanker bespreken. Hieruit ontstaan nieuwe ideeën voor onderzoek en iedereen is bereid daaraan mee te werken. De samenwerking met andere ziekenhuizen is ook goed. Daarnaast hebben wij het grootste slokdarmbehandelcentrum in Nederland. Door de hoge expertise en het grote behandelvolume is er een ideaal onderzoeksklimaat.”
Referenties
1. Minsky BD, et al. J Clin Oncol 2002;20:1167-74.
2. Hulshof MC, et al. J Clin Oncol 2021;39:2816-24.
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
