Hoewel remmers van het PD-1-/PD-L1-immuuncheckpoint van grote waarde zijn bij de behandeling van een groeiend aantal maligniteiten, reageren niet alle patiënten even goed op deze therapie. Momenteel bestaan er echter geen biomarkers die een respons op behandeling overtuigend kunnen voorspellen. Onderzoekers van de Rijksuniversiteit Groningen verwachten dat de door hen ontwikkelde small molecule-PET-tracers uitkomst kunnen bieden.
De blokkade van immuuncheckpoints zoals PD-1 en CTLA-4 is een nieuwe vorm van therapie voor een groeiend aantal maligniteiten, waaronder het gevorderd melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom en niercelcarcinoom. Ondanks significante verbetering van de algemene overleving reageert een deel van de patiënten echter niet of slechts kort op de behandeling. Voorspellende biomarkers zouden kunnen bijdragen aan de selectie van patiënten met een aanzienlijke kans op respons.
Gynaecoloog-oncoloog prof. dr. Hans Nijman, hoofd van de afdeling Obstetrie en Gynaecologie, UMC Groningen: “Deze biomarkers zijn bovendien van belang vanuit een maatschappelijk perspectief, want je wilt de kosten van een behandeling natuurlijk zo laag mogelijk houden. Het blijkt echter een behoorlijke uitdaging om biomarkers te vinden die de respons op immuuncheckpointblokkade adequaat kunnen voorspellen. PD-1 en zijn voornaamste ligand PD-L1 blijken bijvoorbeeld niet zulke goede biomarkers te zijn als men op voorhand zou verwachten. Dat komt voor een groot deel door de aanzienlijke intra- en intertumorheterogeniteit. Daarnaast is de expressie van PD-1 en PD-L1 zeer dynamisch. Zo kunnen de intensiteit en de locatie van de expressie tijdens diagnose anders zijn dan bijvoorbeeld tijdens chemo- of immunotherapie.
Men is dan ook op zoek naar een methode die de expressie van PD-1 en/of PD-L1 beter, en bij voorkeur in de tijd en op een non-invasieve wijze, in kaart kan brengen. Dat kun je natuurlijk doen door de bestaande monoklonale antilichamen met een radioactief isotoop te labelen en voor PET te gebruiken, maar small molecules zijn daarvoor mogelijk geschikter. Deze penetreren de weefsels beter, kunnen met verschillende isotopen gelabeld worden en kunnen ook frequent voor scans worden ingezet”, aldus Nijman.
KWF-project
Met dit in gedachten initieerden Nijman en dr. Marco de Bruyn, postdoc bij dezelfde afdeling, een samenwerkingsverband met chemicus prof. dr. Alexander Dömling, hoofd van het Drug Design laboratorium van de Rijksuniversiteit Groningen. Nijman: “Doordat de onderzoeksgroep van Dömling recentelijk bijdroeg aan de karakterisering van de kristalstructuur van het PD-1-/PD-L1-complex, was deze groep bij uitstek geschikt om PD-L1-bindende small molecules te ontwerpen.”1 Samen met prof. dr. Philip Elsinga, afdeling Nucleaire Geneeskunde en Moleculaire Beeldvorming, UMC Groningen, schreven Nijman, De Bruyn en Dömling een projectvoorstel dat recentelijke door KWF Kankerbestrijding met 840.000 euro werd gehonoreerd. Doel van het project is om een aantal reeds geselecteerde PD-L1-bindende small molecules te optimaliseren, te labelen en in verschillende preklinische modellen te testen. Met de subsidie van KWF Kankerbestrijding kan de groep een postdoc, een promovendus en een researchanalist aanstellen. Dezen zullen zich richten op de vier verschillende onderdelen van het project:
1. optimalisatie van de reeds beschikbare small molecules;
2. labeling van deze small molecules tot PET-tracers;
3. testen van de PET-tracers in verschillende in-vitro- en in-vivomodellen;
4. GMP/GLP-productie van de beste PET-tracer.
Het project gaat op 1 april 2017 van start en zal vier jaar in beslag nemen. Tijdens vooronderzoek werden reeds verschillende PD-L1-bindende small molecules geselecteerd. Hiervan hebben enkele ook antagonistische activiteit waardoor ze in principe voor immuuncheckpointblokkade gebruikt zouden kunnen worden. Voor deze toepassing is reeds een patent aangevraagd. Voor het gebruik als PET-tracer is het echter niet van belang of de small molecules antagonistische werking hebben omdat de concentraties bij tracerexperimenten dermate laag zijn dat een eventueel remmende werking verwaarloosbaar klein zal zijn.
Expressie in kaart brengen
De onderzoekers hopen met de nieuwe PET-tracers de expressie van PD-L1 duidelijker in kaart te brengen. Dat is nog geen eenvoudige opgave omdat naast tumorcellen onder andere ook dendritische cellen, macrofagen en geactiveerde lymfocyten PD-L1 tot expressie kunnen brengen. “Ik verwacht dan ook dat in PET-scans naast bepaalde tumoren ook lymfoïde organen, zoals lymfeklieren en de milt, positief zullen zijn. Uit een recente publicatie blijkt dat een PET-tracer, gebaseerd op een antilichaam gericht tegen muizen-PD-L1, bij muizen inderdaad een dergelijk beeld laat zien.2 Overigens is het momenteel nog onvoldoende duidelijk of de PD-L1-expressie op zowel tumorcellen als op leukocyten voorspellend is. Dat lijkt per studie te verschillen en is mogelijk afhankelijk van de patiëntenpopulatie en het type tumor dat men onderzoekt. Toekomstig onderzoek zal hier waarschijnlijk meer duidelijkheid in scheppen”, meent De Bruyn.
Klinische vervolgstudie
Uiteindelijk zijn de onderzoekers van plan om de gegenereerde PET-tracer als een proof of principle bij patiënten met kanker te testen. Hiervoor zullen zij in de toekomst een klinische studie opzetten. De Bruyn geeft aan dat bij het ontwerp van een dergelijke studie de status van het klinische onderzoeksveld van dat moment leidend moet zijn. “Daarnaast vormt dit project een eerste aanzet tot het opzetten van een pijplijn voor small molecules waarmee we de beeldvorming in de toekomst goedkoper zouden kunnen maken. Na PD-L1 zijn we bijvoorbeeld van plan om ook small molecules voor andere immuuncheckpointreceptoren, zoals CTLA-4, CD137 en CD27, te maken”, aldus De Bruyn.
Volgens Nijman zou een interessante bijvangst zijn wanneer men met small molecule-PET-tracers ook bijwerkingen zou kunnen voorspellen en daarop zou kunnen anticiperen. Denk bijvoorbeeld aan de mogelijke correlatie tussen een opvallend hoge PD-L1-expressie in de darmen en longen en het ontstaan van respectievelijk colitis en pneumonitis. Nijman: “Dit zou niet alleen relevant zijn voor de behandeling met remmers van PD-1/PD-L1 en CTLA-4, maar zeker ook voor andere vormen van doelgerichte therapie.” Toekomstig onderzoek zal hierin waarschijnlijk meer duidelijkheid scheppen.
Referenties
1. Zak KM, et al. Structure 2015;23:2341-8.
2. Hettich M, et al. Theranostics 2016;6:1629-40.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
