Onderzoekers van het Radboudumc in Nijmegen ontvangen een KWF-subsidie om onderzoek te doen naar het vooraf bepalen of immunotherapie bij een patiënt aanslaat. Ze richten zich hierbij op veelgebruikte immuuncheckpointremmers zoals nivolumab, ipilimumab en pembrolizumab voor de behandeling van melanoom en longcarcinoom.
“Slechts één op de vier patiënten die nu immunotherapie met checkpointremmers krijgt, blijkt daar achteraf langdurig baat bij te hebben gehad. Driekwart van de patiënten krijgt dus een dure therapie met bijwerkingen zonder hiervan te profiteren”, vertelt prof. dr. Carl Figdor van de afdeling Tumorimmunologie van het Radboudumc. In de hoop patiënten straks beter te kunnen selecteren voor deze therapie leidt hij de komende vier jaar een onderzoeksproject, samen met dr. Katrien Grünberg van de afdeling Pathologie van het Radboudumc. Ze ontvingen hier onlangs een subsidie van ruim 600.000 euro voor van KWF Kankerbestrijding.
“We denken niet dat ons project het hele probleem van overbehandeling kan oplossen. Maar al zouden we de 25% die er nu baat bij heeft kunnen verdubbelen naar de helft van de patiënten, dan is er al een heleboel gewonnen.”
Dure geneesmiddelen
“Voor nivolumab is er op dit moment helemaal geen predictieve test. Alle patiënten die er wat betreft tumor- en behandelingsstadium voor in aanmerking komen, kunnen het krijgen”, aldus Grünberg. “Voor pembrolizumab is een PD-L1-expressiebepaling wel noodzakelijk om het te mogen geven. Maar we weten dat niet alle mensen die PD-L1 tot expressie brengen, reageren op pembrolizumab; bij deze groep is er alleen een iets grotere kans op een reactie. Aan de andere kant zijn er mensen zonder PD-L1 die het wel goed doen op pembrolizumab. Die test is het beste wat we op dit moment hebben, maar er is echt ruimte voor verbetering.” Figdor: “Je wilt mensen niet blootstellen aan de bijwerkingen van een therapie die hen niet helpt. Daarbij gaat het om dure geneesmiddelen.” Grünberg vult aan: “Wanneer je een middel geeft wat achteraf niet blijkt te werken, dan kies je niet voor een ander middel dat misschien wél werkzaam zou zijn. Het is daarom altijd te verkiezen om patiënten zo goed mogelijk te selecteren voor een bepaalde behandeling.”
Immuuncellen in de tumor
De resultaten van vooronderzoek naar dendritische-cel (DC)-therapie waren de aanleiding voor deze subsidieaanvraag, vertelt Figdor. In het Radboudumc wordt al een aantal jaren onderzoek gedaan naar vaccinaties met dendritische cellen bij gevorderd melanoom. Sinds december 2016 kunnen patiënten met metastasen in de lymfeklieren (stadium IIIB en IIIC) er terecht voor experimentele DC-therapie in studieverband. In eerdere pilotstudies is gebleken dat een aantal patiënten het goed doet en een aantal patiënten niet reageert op DC-therapie. Het Radboudumc heeft nieuwe technieken ontwikkeld waarmee plakjes van de hele tumor gemaakt kunnen worden. “Als we dan helemaal terug kijken naar de primaire tumor zien we dat patiënten die goed reageerden op de DC-vaccinatie relatief veel immuuncellen in de tumor hadden vergeleken met patiënten die het minder goed deden. Bij de laatste groep zaten er relatief veel immuuncellen rondom de tumor. De ratio van immuuncellen in de tumor vergeleken met erbuiten is dus voorspellend voor hoe goed patiënten op DC-vaccinatie reageren.”
Retrospectief onderzoek
Met deze KWF-subsidie gaan de onderzoekers kijken of de ratio van immuuncellen in de tumor versus erbuiten ook van invloed is op de werkzaamheid van checkpointremmers. Deze geneesmiddelen kun je vergelijken met energiedrankjes die de immuuncellen in de tumor een boost geven, vertelt Figdor. “We verwachten daarom dat patiënten die relatief veel immuuncellen in de tumor hebben het meest van checkpointremmers profiteren, zoals we bij DC-therapie ook hebben gezien. Grünberg: “We denken ook dat het uitmaakt welke typen immuuncellen er in de tumor zitten en hoe actief ze al zijn, dus daar gaan we eveneens naar kijken.”
Gekeken gaat worden naar aantallen macrofagen, monocyten, NK-cellen en dendritische cellen in en rond de tumor, en naar verschillende markers op deze immuuncellen. Het streven is om dit retrospectieve onderzoek de komende vier jaar uit te voeren bij ongeveer 400 patiënten die al dan niet een metastase ontwikkeld hebben na behandeling van longcarcinoom of melanoom met checkpointremmers. Dit zijn twee typen kanker waarbij deze vorm van immunotherapie nu succesvol wordt ingezet.
Metastasen biopteren
In de eerste fase van het project wordt gekeken naar de primaire tumor, later worden ook metastasen onder de loep genomen. Figdor: “In de pilotstudie met DC-vaccinatie zagen we dat je aan de heel vroege tumor al iets kunt aflezen over wat er later in het ziekteproces gaat gebeuren. Als we dat nu ook bij gebruik van immuuncheckpointremmers vinden, is dat een belangrijke bevestiging. Je kunt patiënten dan al vroeg selecteren voor een bepaalde behandeling die je in een later stadium van de ziekte gaat geven.”
Het liefst zouden de onderzoekers biopten van voor en na de behandeling met elkaar vergelijken, maar om medisch-ethische redenen is het lang niet altijd mogelijk om die af te nemen. “Het wordt wel steeds gebruikelijker om ook metastasen te biopteren. Je ziet bijvoorbeeld bij longkanker dat de nieuwe doelgerichte therapieën enorm beloftevol zijn, maar in de praktijk worden veel mensen na een aantal maanden er toch ongevoelig voor. Er wordt voor onderzoek daarom nu soms weefsel afgenomen om te kijken waardoor patiënten resistent zijn geworden. Van dat opgeslagen weefsel kunnen wij in dit project ook gebruik maken”, aldus Grünberg.
Zo immunogeen mogelijk
De onderzoekers richten zich op patiënten die monotherapie met nivolumab, ipilimumab of pembrolizumab hebben gekregen. “Het kan dat we te zijner tijd een vervolgaanvraag indienen om ook naar verschillende combinatiebehandelingen te kijken. Hoe beïnvloedt bestraling de markers op de immuuncellen? En wat is het effect van conventionele chemotherapie? Dat zijn heel interessante vervolgvragen. Neem bijvoorbeeld de combinatie van immuuncheckpointremmers en radiotherapie. Enerzijds tracht je de lymfocyten met checkpointremmers zo op te jutten dat ze tegen de tumor ten strijde trekken. Anderzijds probeer je de tumorcellen door bestraling kapot te maken. Dan worden de restanten van de tumorcellen opgenomen door dendritische cellen en kunnen tumorspecifieke antigenen gepresenteerd worden aan killer-T-cellen. Ook chemotherapie kan helpen om de tumor zo immunogeen mogelijk te maken”, vertelt Grünberg.
“Eerst willen we helder krijgen wat het precieze effect is van immuuncheckpointremmers, want als je naar combinaties gaat kijken is het vaak lastig om erachter te komen wat welke behandeling nu precies gedaan heeft”, aldus Figdor.
Nieuwe test
Het project wordt nu gedetailleerd uitgewerkt en er worden medewerkers aangesteld. In november dit jaar gaat het daadwerkelijk van start. Grünberg: “Dan beginnen we met exploreren welke markers op de immuuncellen eventueel geschikt zijn om naar te kijken. Uiteindelijk hopen we bij grote aantallen patiënten te kunnen meten of wat we in het onderzoek bedenken ook werkt. Het mooiste resultaat over vier jaar zou een nieuwe test zijn waarmee patiënten beter geselecteerd kunnen worden voor behandeling met checkpointremmers. “Dat zou natuurlijk fantastisch zijn: de juiste behandeling voor de juiste patiënt”, besluit Figdor.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
