Zes maanden adjuvante chemotherapie verbetert weliswaar de overleving van patiënten met stadium III-coloncarcinoom, maar gaat gepaard met langdurige neurotoxiciteit. Uit een studie van het internationale samenwerkingsverband IDEA bleek tijdens ASCO 2017 dat halvering van de behandelingsduur geassocieerd is met significant minder toxiciteit, terwijl het verlies aan werkzaamheid zeer gering is, met name bij patiënten in een laagrisicogroep.
Zes maanden adjuvante chemotherapie gebaseerd op oxaliplatine, zoals FOLFOX of CAPOX, is reeds lang de standaardbehandeling voor stadium III-coloncarcinoom. Langdurige behandeling met oxaliplatine is echter geassocieerd met dosisafhankelijke neurotoxiciteit die jarenlang kan aanhouden. Patiënten zouden daarom veel voordeel kunnen hebben bij een kortere, maar even effectieve adjuvante behandeling. Om deze optie te onderzoeken analyseerde het samenwerkingsverband International Duration of Adjuvant Chemotherapy (IDEA) de uitkomst van zes fase 3-studies waarbij patiënten met stadium III-coloncarcinoom drie of zes maanden met adjuvante chemotherapie behandeld werden: SCOT, TOSCA, ALLIANCE/SWOG 80702, IDEA Frankrijk, ACHIEVE en HORG. Het was aan de behandelaar of dit FOLFOX of CAPOX betrof. “In totaal betrof de gepoolde analyse 12.834 patiënten.1 Dit grote aantal patiënten was nodig om met grote zekerheid te kunnen zeggen dat verkorting van de behandelingsduur niet ten koste ging van de werkzaamheid. Om nog een aanvaardbaar verlies van werkzaamheid te hebben, werd besloten dat de bovenste limiet van het 95% BI voor de HR van de ziektevrije overleving (DFS) niet hoger mocht zijn dan 1,12”, aldus prof. dr. Axel Grothey (Rochester, Verenigde Staten) tijdens een press briefing op ASCO.
Gering verlies werkzaamheid
De analyse liet zien dat verkorting van de behandelingsduur van zes naar drie maanden geassocieerd was met een significante afname in neurotoxiciteit. “Na kortere behandeling met FOLFOX daalde de neurotoxiciteit van 48% naar 17%, en bij CAPOX van 45% naar 15%. Daarnaast was de driejaars DFS 75,5% na een behandeling van zes maanden en 74,6% na drie maanden chemotherapie (HR 1,07; 95% BI 1,00-1,15), een verschil van 0,9%. Omdat de bovenste limiet van het 95% BI echter hoger was dan 1,12, werd niet aan de statistische voorwaarde voor non-inferioriteit voldaan. Gezien het zeer kleine verschil in werkzaamheid blijft de vraag bestaan of we het waard vinden om de patiënten zes maanden lang met chemotherapie te behandelen. Daarnaast lieten subgroepanalyses zien dat bij de 60% van de patiënten met een laag risico (gedefinieerd als T1-3N1) de driejaars DFS na zes maanden chemotherapie 83,3% was en na drie maanden 83,1%, een verschil van 0,2%. Bij patiënten met een hoog risico (gedefinieerd als T4 of N2) was dit verschil groter: 1,7%. Op grond van deze resultaten adviseert het IDEA-samenwerkingsverband om stadium III-patiënten met een laag risico slechts drie maanden met adjuvante chemotherapie te behandelen. Bij patiënten met een hoog risico zal er een afweging gemaakt moeten worden op basis van de verdraagbaarheid, de voorkeur van de patiënt, het risico op recidief en de samenstelling van het regime (FOLFOX versus CAPOX). Daarnaast bleek dat behandeling met CAPOX geassocieerd was met een driejaars DFS van 74,8% na zes maanden behandeling en 75,9% na drie maanden chemotherapie. Bij FOLFOX was dit 76,0% versus 73,6%. Ook in het geval van behandeling met CAPOX zou een behandelingsduur van drie maanden dus de voorkeur hebben boven zes maanden”, concludeerde Grothey.
Referentie
1. Shi Q, et al. J Clin Oncol 2017;35: abstr LBA1.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Deze studie van IDEA is de grootste prospectieve studie bij patiënten met stadium III-coloncarcinoom ooit. In totaal werden maar liefst 12.834 patiënten uit zes verschillende studies geïncludeerd. Wel is het goed om te realiseren dat deze studies ten dele in opzet van elkaar verschilden. Zo zaten er zowel studies bij met een non-inferiority-ontwerp als studies die superiority als uitkomstmaat hadden. Daarnaast verschilden de studies in bepaalde mate qua patiëntenpopulatie, behandelregime en eindresultaat. Voor de gepoolde IDEA-analyse werden alleen stadium III-coloncarcinoompatiënten geïncludeerd die gedurende drie versus zes maanden CAPOX of FOLFOX kregen.
Om aan de non-inferioriteit van drie versus zes maanden chemotherapie te voldoen, diende de bovenste limiet van het 95% BI voor de HR van de ziektevrije overleving (DFS) niet hoger te zijn dan 1,12. Met een bovenste limiet van 1,15 werd net niet aan deze voorwaarde voldaan. Als men echter naar de klinische relevantie kijkt, valt te zien dat na halvering van de duur van de chemotherapie de verslechtering in de driejaars DFS slechts 0,9% was terwijl tegelijkertijd de neurotoxiciteit daalde van 48% naar 17%. Deze resultaten zijn duidelijk in het voordeel van de studiearm met een behandelduur van drie maanden. Verder kan men zich afvragen of de resultaten van de algemene overleving afgewacht dienen te worden voordat overwogen wordt om de landelijke richtlijn aan te passen. Op grond van andere studies kan men echter verwachten dat het verschil in algemene overleving van beide studiearmen eerder kleiner en zeker niet groter zal zijn dan het verschil in DFS.1
Verder werd in de studie een verschil gevonden tussen de uitkomst bij patiënten met een hoog (T4 en/of N2) versus een laag (T1-3N1) risicoprofiel. Zo was het verschil in de driejaars DFS van zes versus drie maanden chemotherapie -0,2% in de laag- en -1,7% in de hoogrisicogroep.
Ook tussen de behandeling met CAPOX en FOLFOX werd een verschil in uitkomst geconstateerd waarbij een significante interactie van de soort behandeling met de driejaars DFS werd gevonden. De resultaten van CAPOX en FOLFOX kunnen dan ook beschouwd worden als twee aparte analyses en niet als subgroepanalyses. Het verschil in de driejaars DFS van zes versus drie maanden chemotherapie was +1,1% na CAPOX (non-inferioriteit) en -2,4% na FOLFOX (geen non-inferioriteit). In Nederland geven we grotendeels CAPOX. Voor de laagrisicogroep werd met een CAPOX-behandeling non-inferioriteit aangetoond en voor de hoogrisicogroep (net) niet met een absoluut verschil van +0,9%. Aangezien de absolute driejaars-DFS-resultaten van CAPOX voor zowel drie als zes maanden zeker niet slechter zijn dan van FOLFOX, zou een mogelijke verklaring gezocht kunnen worden in de cumulatieve dosis oxaliplatine die in de eerste vier weken wordt gegeven. Als je uitgaat van de aanwezigheid van minimaal residuale ziekte als oorzaak van een toekomstig recidief en dat dit te voorkomen kan zijn met een hoge dosering chemotherapie kort na de resectie, dan is dit na vier weken behandeling met CAPOX hoger dan bij FOLFOX (cumulatieve dosis oxaliplatine respectievelijk 260 mg/m2 versus 170 mg/m2).
Samengevat is inferioriteit aangetoond voor CAPOX gedurende drie maanden bij de laagrisicogroep (T1-3N1) en (net) geen inferioriteit voor de hoogrisicogroep (T4 en/of N2) waarbij de resultaten van beide analyses niet klinisch relevant zijn. De resultaten van de IDEA-studie met de belangrijke afweging tussen de statistische significantie en klinische relevantie van de resultaten zal binnenkort binnen de oncologiewerkgroep van de Dutch Colorectal Cancer Group worden besproken.
Belangrijke open vragen voor lopend en toekomstig onderzoek zijn het vinden van predictieve factoren waardoor een betere selectie kan plaatsvinden zodat we de patiënten die geen baat hebben bij chemotherapie op voorhand kunnen uitsluiten, en of de gevonden resultaten ook gelden voor patiënten met een contra-indicatie voor oxaliplatine die momenteel zes maanden capecitabine krijgen. Daarnaast zou het goed zijn om te weten of een kortere adjuvante chemotherapie ook gunstig kan uitvallen voor bepaalde patiënten met een hoogrisico stadium II-coloncarcinoom. De verwachting is dat hierover binnen afzienbare tijd resultaten uit dezelfde IDEA-studiegroep worden gepubliceerd.
Referentie
1. André T, et al. J Clin Oncol 2015;33:4176-87.
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
