Het UMC Groningen loopt wereldwijd voorop in het maken van functionerende speekselklieren uit stamcellen. Deze minispeekselklieren, ook wel organoïden genoemd, zouden een uitkomst zijn voor patiënten met hoofd-halskanker die na radiotherapie te weinig speeksel produceren. Radiobioloog prof. dr. Rob Coppes, hoogleraar bij de afdelingen Radiotherapie en Biomedische Wetenschappen van Cellen & Systemen van het UMC Groningen en bedenker van deze onderzoekslijn, vertelt hoe hij met collega’s toewerkte naar het eerste klinische onderzoek.
Gemiddeld produceren de speekselklieren 1 tot 1,5 liter speeksel per dag. Maar voor 40% van de patiënten die met radiotherapie behandeld zijn voor hoofd-halskanker geldt dit niet. Zij kampen met hyposalivatie, wat kan leiden tot xerostomie, ook wel het drogemondsyndroom genoemd. “De speekselklieren zijn bij patiënten met xerostomie zo sterk beschadigd door de bestraling dat de speekselproductie ernstig verminderd is. Dat heeft allerlei vervelende consequenties”, vertelt Rob Coppes. “Door het tekort aan speeksel kunnen ze last krijgen van ontstekingen in de mond en van cariës. Ook het spreken en eten gaat minder goed, ze proeven veel minder en hebben de hele dag dorst.”
Xerostomie heeft dan ook een behoorlijk negatief effect op de kwaliteit van leven. Coppes wilde iets doen voor deze patiënten en kwam op het idee om speekselklieren te kweken in het laboratorium. Daar was veel preklinisch onderzoek voor nodig, omdat er nog veel onbekend was. “Toen we rond 2004 begonnen, wisten we nog niet eens of er überhaupt stamcellen voorkomen in de speekselklieren.” Coppes, opgeleid tot radiobioloog en geen clinicus, zocht contact met verschillende experts die wilden meehelpen aan het onderzoek, zoals stamcelbioloog prof. dr. Gerald de Haan (UMC Groningen) en prof. dr. Hans Clevers (Hubrecht Instituut, Utrecht), pionier in het maken van organoïden. “Het was niet moeilijk om mensen enthousiast te krijgen voor dit onderwerp”, aldus Coppes. Uiteindelijk lukte het zijn onderzoeksgroep om stamcellen uit de speekselklieren van de muis op te kweken tot kleine speekselkliertjes.
Proof of principle
De volgende stap was de gekweekte speekselklieren te transplanteren naar een muis. Ook dit had succes. De speekselproductie van de ontvangende muizen, waarbij de speekselklieren vooraf bestraald waren, herstelde bijna volledig. Inmiddels is het ook gelukt om humane organoïden op te kweken uit stamcellen uit de speekselklier van mensen. Ook deze zijn in staat gebleken om bij muizen de speekselproductie weer op gang te brengen.1
Na vertaling van het onderzoek naar een GMP-protocol bij de apotheek van het UMC Groningen is het inmiddels tijd voor een fase 1/2-studie om de veiligheid en haalbaarheid bij mensen te onderzoeken. In deze door ZonMw gefinancierde studie worden twintig patiënten geïncludeerd met nieuw-gediagnosticeerde hoofd-halskanker. De geselecteerde patiënten zullen vanwege de locatie van de ziekte en de noodzaak van bestraling zeker te maken krijgen met xerostomie.
Bij deze patiënten worden voorafgaand aan de radiotherapie stukjes speekselklier verwijderd. Hieruit worden stamcellen geïsoleerd die in het laboratorium worden opgekweekt tot organoïden. Nadat de radiotherapie is afgerond, krijgen de patiënten deze opgekweekte minispeekselklieren getransplanteerd. Hierdoor kunnen zij - als de opzet slaagt - weer meer speeksel gaan produceren. De deelnemers worden regelmatig gescreend met verschillende imagingtechnieken, waaronder MRI, echo en scintigrafie, om de grootte van de speekselklier te volgen en te kijken hoeveel speeksel deze produceert.
De studieopzet is door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) goedgekeurd en de onderzoekers hopen deze zomer de eerste patiënten te kunnen includeren. Dat zullen allemaal patiënten van het UMC Groningen zijn. “Als deze studie een succes wordt en we proof of principle hebben aangetoond, willen we natuurlijk een landelijk, of misschien zelfs internationaal, fase 3-onderzoek gaan doen. Er is al veel belangstelling voor ons onderzoek, dus het zal niet moeilijk zijn centra te vinden die mee willen doen.”
Coppes denkt dat de Groningse onderzoeksgroep nu wereldwijd voorop loopt in het naar de kliniek brengen van een gekweekt orgaan. “Maar je weet natuurlijk nooit precies waar iedereen mee bezig is totdat de resultaten gepubliceerd worden”, nuanceert hij.
E-mails van patiënten
Een speekselklier lijkt een beetje op een tros druiven, legt Coppes uit. “De druiven maken het speeksel en knijpen dat door de takjes naar buiten. Door de bestraling worden alle druiven er als het ware afgeplukt, maar de takjesstructuur blijft over. Je hoeft daardoor niet het hele orgaan na te bouwen.” Doordat speekselklieren relatief makkelijk te maken zijn, zou dit weleens het eerste orgaan kunnen zijn waarmee het daadwerkelijk lukt om patiënten te behandelen.
Als er een behandeling komt, zal deze in eerste instantie alleen voor nieuwe patiënten met hoofd-halstumoren zijn, omdat voorafgaand aan de radiotherapie speekselklierstamcellen moeten worden geïsoleerd. Maar Coppes krijgt regelmatig e-mails van patiënten die al xerostomie hebben en kijkt alvast verder of deze groep in de toekomst ook geholpen zou kunnen worden.
“We zijn bezig met een protocol om volwassen cellen, zoals huid- of bloedcellen, om te zetten naar geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS). Die embryo-achtige cellen kunnen we dan gebruiken om speekselkliercellen van te maken. Je moet dat wel zo snel mogelijk na de radiotherapie doen, want als je te lang wacht, kan er plaatselijk littekenvorming optreden. In zo’n omgeving werken stamcellen minder goed. We kijken nu ook of we dat littekenweefsel zo veel mogelijk weg kunnen krijgen voor patiënten die al langer geleden behandeld zijn.”
Optreden van mutaties
Hoofd-halskanker komt met name voor bij mensen van zestig jaar en ouder bij wie de tumor onder andere door roken en alcohol ontwikkeld kan zijn. Maar het aandeel patiënten met hoofd-halstumoren gerelateerd aan het humaan papillomavirus groeit. Die patiënten zijn over het algemeen jonger en zullen dus nog tientallen jaren met gekweekt speekselklierweefsel moeten doen. Coppes is zich ervan bewust dat er risico’s aan organoïden kunnen kleven, daarom worden er allerlei voorzorgsmaatregelen genomen. Patiënten met speekselklierkanker zijn bijvoorbeeld uitgesloten van de studie om te voorkomen dat er tumorcellen mee worden getransplanteerd.
Coppes heeft ook gekeken naar het optreden van mutaties tijdens het maken van de organoïden. “Het zou kunnen dat je door het kweken van de speekselklierstamcellen mutaties introduceert, maar die zagen we niet.” Uit eerder onderzoek is gebleken dat mutaties bij organoïden niet vaak optreden. Bij het maken van iPS speelt dit probleem veel meer. “Dat komt doordat de cellen die je daarvoor gebruikt veel meer handelingen moeten ondergaan dan de speekselklierstamcellen die nu voor organoïden gebruikt worden. We doen dit sinds 2008 bij muizen en hebben inmiddels bij honderden proefdieren organoïden getransplanteerd. Daarbij hebben we na de transplantatie nooit een tumor zien ontstaan”, aldus Coppes. “We verwachten bij onze opzet daarom geen problemen met de veiligheid, maar om het zeker te weten doen we nu natuurlijk de fase 1/2-studie naar de haalbaarheid en mogelijke bijwerkingen.”
Referentie
1. Pringle S, et al. Stem Cells 2016;34:640-52.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
