Sinds begin dit jaar is vismodegib in Europa toegelaten als medicijn voor de bestrijding van een basaalcelcarcinoom dat niet op de gebruikelijke wijze curatief te behandelen is. In het MUMC+ hebben medisch oncoloog dr. Maureen Aarts en dermatoloog dr. Klara Mosterd, als eersten in Nederland, ervaring met het middel opgedaan.
Basaalcelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van huidkanker en ontstaat vanuit basaalcellen van de opperhuid. In de meeste gevallen kan de tumor chirurgisch worden verwijderd. Is dat niet mogelijk, dan is lokale radiotherapie een goede tweede optie.
Maar een kleine minderheid van de patiënten kan niet met deze behandelingen geholpen worden, bijvoorbeeld omdat de tumor vlakbij het oog zit. Bovendien zaait de tumor in zeldzame gevallen toch uit. Omdat de cellen van een basaalcelcarcinoom zich langzaam delen, heeft chemotherapie er weinig effect op. Voor deze patiënten restte tot voor kort alleen een palliatieve behandeling.
“Maar sinds begin dit jaar is er een medicijn op de markt: vismodegib”, vertelt Maureen Aarts. “Het is een targeted (doelgericht) oraal middel dat dagelijks moet worden ingenomen.”
Samen met Klara Mosterd werkt ze sinds 2012 mee aan een aantal internationale klinische studies met vismodegib. Het MUMC+ is een verwijscentrum voor patiënten met moeilijk te behandelen basaalcelcarcinoom en samen met het UMC Groningen en het Erasmus MC in Rotterdam momenteel één van de drie centra in Nederland die vismodegib toepassen.
Gerichte aanpak
“Vismodegib is een medicijn dat doelgericht basaalcelcarcinomen treft”, zegt Aarts. “Zo’n tumor ontstaat bij 90% van de patiënten doordat de hedgehogsignaaltransductieroute wordt geactiveerd. Dat moleculaire proces speelt een rol bij de groei en ontwikkeling van het embryo; daarna is het veel minder belangrijk. In het basaalcelcarcinoom wordt de signaaltransductieroute door een genetische mutatie aangeschakeld, waardoor ongecontroleerde celgroei ontstaat. Vismodegib onderdrukt de signaaltransductieroute.”
Aarts en Mosterd sloten zich aan bij een internationaal klinisch onderzoek naar de toepassing van vismodegib toen ze een patiënt hadden die in aanmerking zou kunnen komen voor deze hedgehogremmer. Inmiddels zijn de tussentijdse resultaten van deze studie gepubliceerd in The Lancet Oncology; een langere follow-up loopt nog.1
De studie includeerde 1.227 patiënten die het middel gemiddeld 36 weken gebruikten. Voor de interimanalyse werden de gegevens van 499 patiënten geanalyseerd; 468 van hen hadden een vergevorderd basaalcelcarcinoom, 31 een uitgezaaid basaalcelcarcinoom. Van de patiënten met een vergevorderd basaalcelcarcinoom reageerde 67% goed op vismodegib: de tumor slonk of verdween. Bij mensen met uitgezaaid basaalcelcarcinoom was dat 38%. Bij een klein deel van de patiënten (2% van de mensen met een vergevorderd carcinoom, 14% van de mensen met een uitgezaaid carcinoom) reageerde de tumor van het begin af aan niet. “Wij hebben stukjes tumor van een patiënt die niet reageerde genetisch onderzocht en lieten als eersten zien dat een bepaalde mutatie hier de oorzaak van is”, vertelt Mosterd.2
Multidisciplinair team
Patiënten die met een moeilijk te behandelen basaalcelcarcinoom naar het MUMC+ komen, worden gezien door een multidisciplinair team. Het team overweegt operatie en bestraling als eerste behandelingsopties. Indien beide opties niet mogelijk zijn, kunnen de artsen vismodegib voorschrijven. Het middel is opgenomen in de evidence-based Richtlijn Basaalcelcarcinoom van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
Aarts en Mosterd nemen gezamenlijk de begeleiding van deze patiënten op zich en houden bij hoe de tumor reageert en welke bijwerkingen optreden. Mosterd: “We controleren de patiënten ook van top tot teen op andere huidtumoren zoals een plaveiselcelcarcinoom of melanoom. De kans daarop is niet denkbeeldig, want een basaalcelcarcinoom ontstaat na zonschade en als die is opgetreden, kunnen ook andere huidtumoren ontstaan.”
Bijwerkingen
Patiënten bij wie vismodegib succesvol is, moeten het blijven gebruiken: als ze stoppen, wordt de hedgehogsignaaltransductieroute niet meer geblokkeerd en komt het carcinoom weer op. Een groot deel van de patiënten haakt echter af omdat het middel ernstige bijwerkingen heeft. Aarts: “Na twee à drie maanden ontstaan bij de meeste gebruikers bijwerkingen als moeheid, spierkrampen, smaakverlies en gewichtsverlies. Die bijwerkingen worden als steeds hinderlijker ervaren en zijn vaak aanleiding om de behandeling te staken. Voorschrift is om het gebruik van vismodegib door te zetten tot ziekteprogressie optreedt of tot de bijwerkingen de kwaliteit van leven te sterk verlagen. We onderzoeken nu of het mogelijk is om het middel met tussenpauzen te gebruiken, met de bedoeling om de bijwerkingen zo lang mogelijk uit te stellen en de respons zo lang mogelijk te behouden.”
“Een van onze patiënten kreeg tijdens de behandeling hyperkeratose en epidermale cysten, een nog onbekende bijwerking. Door dergelijke bevindingen te beschrijven krijgen we meer inzicht in hoe het middel precies werkt”, zegt Mosterd.3
Een andere bijwerking, haarverlies, komt niet als een verrassing omdat een basaalcelcarcinoom waarschijnlijk ontstaat uit een haarfollikelcel of cellen rondom een haarfollikel.
Erfelijk syndroom
Naast mensen met een vergevorderd of een uitgezaaid basaalcelcarcinoom, kan een tweede groep patiënten baat hebben bij vismodegib: mensen met het basaalcelnaevussyndroom, een erfelijke vorm van basaalcelcarcinoom waarbij patiënten jaarlijks tientallen tot meer dan honderd basaalcelcarcinomen moeten laten behandelen. In theorie is het mogelijk om die plekjes chirurgisch of met een niet-invasieve behandeling aan te pakken, maar omdat het er zoveel zijn en er in hoog tempo nieuwe bijkomen, lijkt dat soms onbegonnen werk.
Ook bij deze mensen werkt vismodegib goed: na een paar maanden is er geen plekje meer over, blijkt uit een internationaal onderzoek.4 Mosterd: “Maar dan gaan de bijwerkingen tellen en loopt de motivatie om vismodegib te blijven gebruiken terug. We verwachten dat voor deze mensen een intermitterende therapie, met perioden van gebruik afgewisseld met perioden zonder gebruik, de toekomst heeft.”
Referenties
1 Basset-Seguin N, et al. Lancet Oncol 2015;16:729-36.
2 Brinkhuizen T, et al. J Am Acad Dermatol 2014;71:1005-8.
3 Reinders MG, et al. Acta Derm Venereol 2015;95:618-9.
4 Tang JY, et al. N Engl J Med 2012;366:2180-8.
Drs. W. van Strien, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
