Ondanks de aanbeveling in nationale en internationale richtlijnen is het gebruik van bevacizumab bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom niet onomstreden. Prof. dr. Bauke Ylstra (hoogleraar Tumorgenoomanalyse bij de afdeling Pathologie van het Amsterdam UMC, locatie VUmc) presenteerde tijdens de Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen 2019 het verlies van chromosoom 18q als (mogelijk) predictieve biomarker voor effect van bevacizumab.
Al in 2005 oordeelde de NVMO-commissie BOM positief over het toevoegen van bevacizumab (tot aan progressie) aan eerstelijnschemotherapie bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Een oordeel dat in 2012 met de vernieuwde PASKWIL-criteria opnieuw positief uitviel. Toevoegen van het angiogeneseremmende bevacizumab aan de eerstelijnschemotherapie bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom is dan ook terug te vinden als aanbeveling in de nationale en internationale behandelrichtlijnen.
“In Nederland krijgt ongeveer 50% van de patiënten die ervoor in aanmerking komen daadwerkelijk bevacizumab bij hun eerstelijnsbehandeling wegens gemetastaseerd colorectaal carcinoom”, vertelt Bauke Ylstra. “Daarmee volgt Nederland de richtlijnen overigens nog een stuk stringenter op dan bijvoorbeeld het Verenigd Koninkrijk, waar bevacizumab zelden of nooit wordt toegevoegd aan de eerstelijnschemotherapie. Vooral de hoge kosten en in mindere mate de toxiciteit en (ervaren) heterogeniteit wat betreft het effect van bevacizumab op de (progressievrije) overleving spelen een rol bij het niet toedienen van bevacizumab”, aldus Ylstra.
Het laatstgenoemde argument zou in principe kunnen wegvallen indien er een predictieve biomarker voor het effect van bevacizumab voorhanden zou zijn. Op zoek naar zo’n predictieve biomarker voerden Ylstra en collega’s enkele jaren geleden een moleculaire karakterisering uit van de tumoren van patiënten die hadden deelgenomen aan de CAIRO- of de CAIRO2-studie. “Daarin konden we het verlies van chromosoom 18q, nog preciezer van het chromosoomfragment 18q11.2-q12.1, correleren aan een gunstig effect van het toevoegen van bevacizumab aan de eerstelijnschemotherapie. Oftewel: bij patiënten bij wie de tumor dit chromosoomfragment miste, leidde het toevoegen van bevacizumab aan de chemotherapie tot een betere progressievrije overleving, bij patiënten bij wie de tumor dit fragment niet miste leidde het toevoegen van bevacizumab aan de chemotherapie niet tot extra winst in de progressievrije overleving.”1
Valideren
De volgende stap die nodig is na het vinden van zo’n mogelijke predictieve biomarker is het valideren ervan in andere, onafhankelijke cohorten. Dat hebben Ylstra en collega’s gedaan aan de hand van tumorweefsels en klinische gegevens van drie andere, grote patiëntencohorten uit klinische studies: Angiopredict (APD), Maintenance Bevacizumab Only or Bevacizumab Plus Metronomic Chemotherapy in Advanced Colorectal Cancer (MOMA) en een set tumoren van patiënten die geen bevacizumab ontvingen (NoBev). In totaal beschikten Ylstra en collega’s hierdoor over tumormateriaal en klinische gegevens van ruim 600 patiënten. “Daarbij zagen we, ondanks de verschillende vormen van chemotherapie, steeds dat het toevoegen van bevacizumab alleen tot een toename van de progressievrije overleving leidde bij patiënten bij wie sprake was van verlies van 18q in de tumor.2 Daarbij is het ook mogelijk het 18q-verlies in de tumor in bloed van de patiënten te detecteren.”
De vraag is nu of dit voldoende bewijs is om patiënten zonder verlies van 18q in hun tumor geen bevacizumab te geven. Ylstra: “Idealiter moet je dan een non-inferioriteitstudie doen waarin alleen patiënten zonder verlies van 18q meedoen. Bij de helft van hen voeg je dan bevacizumab toe aan de chemotherapie, bij de andere helft niet. Vervolgens kijk je of er tussen de twee groepen verschil in progressievrije overleving is. Gezien het relatief geringe effect van het toevoegen van bevacizumab op de overleving van patiënten met verlies van 18q, namelijk een maand of drie, zal een eventueel positief effect van bevacizumab bij patiënten zonder verlies nog erg klein zijn. In ieder geval kleiner dan drie maanden. Om zo’n verschil statistisch significant te kunnen aantonen, zou de non-inferioriteitstudie ongeveer 6.000 patiënten moeten omvatten. Dat is in de praktijk niet uitvoerbaar, ook al doordat deze patiënten dan niet beschikbaar zouden zijn voor de vele andere studies die momenteel voor deze patiënten lopen.”
Ylstra voert momenteel wel een zogeheten interactieanalyse (subgroepanalyse) uit op de data van de MAX-trial, een Australische gerandomiseerde fase 3-studie waarin het effect van toevoegen van bevacizumab aan chemotherapie is onderzocht.3 “De chromosomale afwijkingen, waaronder verlies van 18q, in deze studie blijken hetzelfde als in de andere cohorten die we tot nu toe hebben onderzocht. Het wachten is nu op de klinische data, die in Sydney vastliggen.”
Volgens Ylstra is het aan de internist-oncologen om aan te geven wanneer zij het voldoende bewezen achten dat het verlies van 18q gezien kan worden als een betrouwbare predictieve biomarker voor bevacizumab. Overigens blijkt uit een andere interactieanalyse op basis van data uit de MAX-trial dat (ook) patiënten met een CMS2-subtype gemetastaseerd colorectaal carcinoom het meeste baat hebben bij toevoegen van bevacizumab aan de eerstelijnschemotherapie.4
Referenties
1. Haan JC, et al. Nat Commun 2014;5:5457-69.
2. Van Dijk E, et al. J Clin Oncol 2018;36:2052-60.
3. Tebbutt NC, et al. J Clin Oncol 2010;28:3191-8.
4. Mooi JK, et al. Ann Oncol 2018;29:2240-6.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
