Op 14 december jl. vierde de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde haar vijftigjarig bestaan met een symposium en een speciaal nummer van het tijdschrift van de vereniging. Dr. Dennis Vriens, nucleair geneeskundige aan het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, en een van de organisatoren van het symposium, blikt terug en vooruit. De discipline, die aanvankelijk primair diagnostisch van aard was, heeft inmiddels ook aansprekende therapeutische toepassingen ontwikkeld. Van de recentste profiteren mannen met prostaatkanker.
Sinds de ontdekking van radioactiviteit, eind negentiende eeuw, is gezocht naar medische toepassingen ervan. Zo onderzochten Marie Curie en haar dochter Irène tijdens de Eerste Wereldoorlog gewonde soldaten langs de frontlinie met hun ambulances radiologiques. In de daaropvolgende jaren waren er hier en daar wel internisten die met isotopen experimenteerden, maar pas toen ook fysici en chemici zich voor medische toepassingen interesseerden kon een apart medisch vakgebied ontstaan, dat overigens pas in 1984 werd erkend. Illustratief is wel dat ‘s lands eerste hoogleraar Nucleaire geneeskunde, prof. dr. Karel Ephraïm, in 1971 zowel in Utrecht als in Delft benoemd werd.
Diagnostiek en therapie
Dennis Vriens ziet drie grote lijnen in de ontwikkeling van het vakgebied. Allereerst de diagnostiek. In de beginjaren werden medische isotopen vooral gebruikt voor het meten van processen met detectoren. Pas vanaf de jaren vijftig van de vorige eeuw werd beeldvorming mogelijk, na de uitvinding van de scintillatiecamera. Waren de in de begintijd gecreëerde beelden nog behoorlijk grofkorrelig, tegenwoordig lijken ze uit een 3D-anatomieboek te komen. Dat komt vooral door de combinaties van nucleaire technieken als PET en SPECT met de radiologische CT en in beperkte mate ook MRI.
Daarnaast maakte het vakgebied een enorme vlucht op het gebied van de tracers. “De gebruikte tracer bepaalt wat je te zien krijgt. We zijn steeds beter geworden in het gebruik van veilige tracers in veilige doseringen. We maken nu designermoleculen die passen bij het proces dat we willen onderzoeken.”
Een derde belangrijke ontwikkeling is het ontstaan van therapeutische toepassingen. In de loop der jaren zijn moleculen ontwikkeld die zich specifiek aan bepaalde tumorcellen kunnen binden. Koppel er een radioactieve isotoop aan en de straler komt alleen dáár terecht. Vriens: “Een bekend voorbeeld is octreotide, dat aan de somatostatinereceptor bindt. Daar is de imaging probe Indium-111-pentetreotide uit ontwikkeld die jarenlang vooral gebruikt is om neuro-endocriene tumoren (NET) en hun metastasen op te sporen. Indium-111 werd later vervangen door Gallium-68. Ook werden nog andere dragereiwitten ontwikkeld, zoals octreotaat.” Dat maakt de probe nog niet geschikt voor therapeutische toepassingen.
“Voor imaging gebruik je het liefst een straler met een halfwaardetijd van enkele uren. De stralingsbelasting voor de patiënt is dan minimaal en het middel is snel uitgestraald. Een therapeutische toepassing vraagt echter een straler die het langer volhoudt én lokaal weefselschade veroorzaakt, zoals Lutetium-177. 177Lu (halfwaardetijd ongeveer een week) is niet geschikt voor PET, maar wel voor therapie. Met zijn bètastraling vernietigt het cellen in zijn naaste omgeving. Lutetium-177-octreotaat wordt onder andere gebruikt voor de behandeling van inoperabele, uitgezaaide NET. Omdat we hetzelfde eiwit voor zowel therapie als diagnostiek gebruiken, wordt deze werkwijze theranostics genoemd.”
Het klassieke voorbeeld is jodide, medisch gebruikt sinds eind jaren dertig van de vorige eeuw. Radioactief jodide hoeft niet aan een drager gekoppeld te worden, omdat het uitsluitend door de schildklier wordt opgenomen en dus zelf al tracer is. Als tracer voor beeldvorming is 123I geschikt. Voor therapeutische toepassingen wordt 123I vervangen door de bètastraler 131I.
PSMA
Een veel grotere groep patiënten die met medische isotopen behandelbaar zijn, vormen mannen met prostaatkanker. Voor hen is enkele jaren geleden in Duitsland PSMA ontwikkeld, prostaatspecifiek membraanantigeen. Daarmee kunnen zelfs tumoren van circa 2 mm opgespoord worden. “In het begin dacht men met een foutpositieve uitkomst te maken te hebben”, vertelt Vriens, “maar toen het weefsel werd uitgenomen bleek het wel degelijk om een uitzaaiing te gaan. Voor een PET-scan kun je Gallium-68 of Fluor-18 met het PSMA verbinden en precies zien waar de tumoren zitten. Vervang vervolgens Gallium-68 door Lutetium-177 en je hebt een mogelijke therapie. Momenteel lopen enkele fase 2-studies en een fase 3-trial (VISION) is gestart met includeren.”
Naast de genoemde bètastralers worden ook alfastralers gebruikt. De eerste alfastraler die klinisch breed gebruikt werd was Radium-223, sinds 2013 geregistreerd voor de behandeling van symptomatische botmetastasen bij castratieresistente prostaatkanker. Hoewel alfastraling nauwelijks diep doordringt in biologische weefsels, laat ze er wel een spoor van vernieling achter. De collateral damage van targeted alpha particle therapy (TAT) is dus veel kleiner dan die van dieper doordringende bètastralen. Daardoor zijn alfastralers bijvoorbeeld geschikt voor gebruik in het beenmerg. Soms, bij zeer uitgebreide botmetastasen van prostaatkanker, zijn die veiliger dan PSMA met een bètastraler.
Petten
Een probleem is nog wel hoe je aan dergelijke isotopen komt. Er zijn wereldwijd zes hiervoor ingerichte kernreactoren. Eén ervan, de Hoge Flux Reactor in Petten, is echter aan vervanging toe en het is onzeker of hij vervangen wordt. “Een vervangende productiecapaciteit is gewoon nodig”, vindt Vriens. “Er zijn maar een paar producenten in de wereld, dus als er één of twee stilliggen, krijg je leveringsproblemen. Zo konden we in 2009 een tijd geen Technetium-99m, onze meest gebruikte isotoop, gebruiken, omdat zowel de reactor in Canada als Petten was stilgelegd. Het is in het belang van onze patiënten dat deze medische isotopen beschikbaar blijven.
Als de geplande PALLAS-reactor niet in Nederland komt, zijn er andere gegadigden in Europa”, aldus Vriens. “Dat zou jammer zijn, want wij hebben een wereldwijde reputatie op dit gebied. Tegelijkertijd zijn er nieuwe technologieën voor het produceren van deze isotopen waarvoor geen reactor nodig is en waarbij minder radioactief afval ontstaat. Of en wanneer die grootschalig toegepast kunnen worden is nog niet duidelijk. Ons vak is dus volop in beweging.”
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Opleiding
Het succes van de combinaties van PET en SPECT met CT (en MRI) heeft de nucleaire geneeskunde en de radiologie dichter bij elkaar gebracht. Zo dicht, dat de opleidingen van beide disciplines onlangs fuseerden. Logisch, vindt Vriens: “Nucleair geneeskundigen moeten tegenwoordig een CT-scan van een longtumor kunnen beoordelen, terwijl een radioloog een PET-scan ervan onder ogen krijgt. Omdat het combineren van beide tot een completer beeld leidt, maar ook om onnodig onderzoek te voorkomen, ligt het voor de hand om beide opleidingen te combineren.” De nieuwe specialisten zullen nucleair radiologen genoemd worden. De eerste helft van de vijfjarige opleiding is gecombineerd, daarna kiezen de kandidaten uit acht uitstroomrichtingen.