De primaire analyse van de driearmige fase 3-BEACON CRC-studie liet reeds zien dat bij eerder behandelde patiënten met BRAFV600E-gemuteerd, gemetastaseerd colorectaal carcinoom behandeling met encorafenib + cetuximab + binimetinib en encorafenib + cetuximab geassocieerd was met een langere mediane overleving vergeleken met de controlearm (cetuximab + irinotecan of cetuximab + FOLFIRI), met een licht voordeel voor de triplettherapie met binimetinib. Tijdens ASCO20 Virtual presenteerde prof. dr. Scott Kopetz (Houston, Verenigde Staten) een geüpdatete analyse waaruit blijkt dat beide regimes met encorafenib geassocieerd zijn met een identieke mediane overleving, waarbij de doublettherapie een gunstiger toxiciteitsprofiel heeft.1
Bij ongeveer 10-15% van de patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) wordt de BRAFV600E-mutatie gedetecteerd, die is geassocieerd met een slechte prognose. Omdat de tumorrespons op monotherapie met BRAF-remmers meestal beperkt is door de activering van andere signaaltransductieroutes, worden veelal combinaties van BRAF-, MEK- en/of EGFR-remmers ingezet.
De driearmige fase 3-BEACON CRC-studie onderzoekt de uitkomst van encorafenib plus cetuximab en binimetinib versus encorafenib plus cetuximab versus controlebehandeling bij eerder behandelde patiënten met BRAFV600E-gemuteerd mCRC. De controlebehandeling bestaat uit cetuximab in combinatie met irinotecan of FOLFIRI, naar keuze van de onderzoeker. De coprimaire uitkomstmaten zijn de algehele overleving (OS) en het objectieve responspercentage (ORR) van de triplettherapie versus de controlebehandeling. De resultaten van de interimanalyse lieten recentelijk zien dat met de triplettherapie beide uitkomstmaten significant verbeterden.2
Vergelijkbare overleving
Na een zes maanden langere follow-up bevestigen de post-hoc geüpdatete overlevingsresultaten van BEACON CRC dat de triplettherapie (n=224) vergeleken met de controlebehandeling (n=221) geassocieerd is met een significant betere OS en ORR. “De mediane OS was 9,3 maanden voor de triplettherapie en 5,9 maanden voor de controlebehandeling (HR 0,60; 95% BI 0,47-0,75). Dit OS-voordeel met de triplettherapie kwam ook tot uiting in alle onderzochte subgroepen, waaronder die op basis van aantal eerdere behandelingen en gebruik van irinotecan. De ORR was 2% in de controlearm, 27% in de tripletarm en 20% in de doubletarm (n=220). Daarnaast was ook de doublettherapie geassocieerd met een significant betere OS, met een mediane OS van 9,3 maanden in de doubletarm en 5,9 maanden in de controlearm (HR 0,61; 95% BI 0,48-0,77). In tegenstelling tot de primaire analyse blijkt dus uit de huidige analyse dat de mediane OS van de triplet- en doublettherapie identiek is: 9,3 maanden. Ook in de subgroepanalyse waren beide behandelingen geassocieerd met een vergelijkbaar OS-voordeel. De mediane progressievrije overleving bedroeg 4,5 maanden na de tripletbehandeling en 4,3 maanden na de doubletbehandeling, een significante verbetering ten opzichte van de 1,5 maanden na de controlebehandeling (HR respectievelijk 0,42 en 0,44).
Verder bevestigde de geüpdatete analyse de eerder gevonden toxiciteitsprofielen, waarin de triplettherapie geassocieerd was met meer gastro-intestinale toxiciteit en anemie. Recentelijk registreerde de FDA encorafenib en cetuximab als combinatietherapie voor eerder behandeld, BRAFV600E-gemuteerd mCRC”, aldus Scott Kopetz.
Referenties
1. Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4001.
2. Kopetz S, et al. N Engl J Med 2019;381:1632-43.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
De Annual Meeting van de ASCO was dit jaar zeer inspirerend op het gebied van het colorectaal carcinoom (CRC), met belangrijke studies en goede resultaten. We keken bijvoorbeeld erg uit naar de data van de Nederlandse RAPIDO-studie bij patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom.1 Deze studie liet een significant voordeel zien wat betreft de disease related treatment failure (DrTF) voor de onderzoeksarm, waarin patiënten behandeld werden met vijf keer 5 Gy radiotherapie gevolgd door neoadjuvante chemotherapie en vervolgens resectie, ten opzichte van de standaardbehandeling met chemoradiatie gevolgd door resectie. Ook de verschillen in metastasevrije interval en responspercentage waren in het voordeel van de experimentele arm, met bijvoorbeeld een pathologisch complete respons (pCR) bij 28,4% in de experimentele arm versus 14,3% in de standaardarm. Helaas was de algehele overleving (OS) zo goed als gelijk in beide studiearmen. Hier is vooralsnog geen goede verklaring voor en de vraag is of de OS nog gaat veranderen met een langere follow-up. Een van de belangrijkste nadelen van de experimentele arm is dat het chemotherapieschema oxaliplatine bevat, waardoor er meer toxiciteit is, met neuropathie als de vervelendste bijwerking voor patiënten. Ik ben dan ook heel benieuwd of dit regime met kortdurende radiotherapie gevolgd door chemotherapie onze nieuwe standaardbehandeling bij deze groep patiënten gaat worden, of dat we deze behandeling alleen gaan toepassen bij die patiënten bij wie we een specifiek doel nastreven, bijvoorbeeld een goede respons dan wel zo lang mogelijk uitstel van terugkeer van ziekte.
Een van de belangrijkste studies tijdens het congres was de KEYNOTE-177 naar een eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd CRC met microsatellietinstabiliteit (MSI-H).2 Ook deze studie liet indrukwekkende resultaten zien wat betreft de primaire uitkomstmaat. De progressievrije overleving (PFS) was 16,5 maanden in de pembrolizumabbehandelarm versus 8,2 maanden in de controlearm met combinatiechemotherapie met daaraan toegevoegd bevacizumab of cetuximab. Een interessante bevinding is dat een deel van de patiënten ook snel progressie laat zien: ongeveer 30% van de patiënten in de immunotherapie-arm heeft progressie van ziekte als beste respons in vergelijking met ongeveer 10% in de controlearm. Het zal een uitdaging worden om na te gaan wie deze patiënten zijn, zodat hen een niet-werkzame behandeling bespaard kan blijven. Ik hoop van harte dat deze studie bijdraagt aan een EMA-goedkeuring van immunotherapie voor patiënten met een MSI-H, gemetastaseerd CRC, die er nu nog niet is, en dat deze behandeling dan ook op korte termijn beschikbaar komt in de dagelijkse praktijk. Het is dan wel essentieel dat bij patiënten met een gemetastaseerd CRC voorafgaand aan de behandeling de MSI-status bepaald wordt. We weten dat dat nog lang niet bij alle patiënten gebeurt, ondanks dat het wel geadviseerd wordt in de richtlijn. Ik zou dan ook willen benadrukken patiënten hierop te testen, zodat ze in aanmerking kunnen komen voor deze veelbelovende behandeling.
Van de BEACON-studie werden de resultaten van een zes maanden langere follow-up gepresenteerd bij patiënten met een BRAFV600E-gemuteerd CRC.3 Hierbij valt op dat de OS in de groep met triplettherapie (encorafenib + binimetinib + cetuximab) versus de groep met doublettherapie (encorafenib + cetuximab) gelijk is (beide 9,3 maanden). Beide armen laten een significant verschil zien ten opzichte van de controlearm (cetuximab + FOLFIRI/irinotecan), waarin een OS van 5,9 maanden gevonden werd. Dit zijn prachtige resultaten voor een groep patiënten die eigenlijk een heel slechte prognose heeft, maar het toevoegen van een MEK-remmer blijkt dus geen meerwaarde te hebben met betrekking tot OS en geeft wel meer toxiciteit. De doublettherapie zou mijns inziens dan ook de nieuwe standaard moeten worden voor de behandeling van patiënten met BRAFV600E-gemuteerd CRC vanaf de tweede lijn.
Voor de kleine groep patiënten met een HER2-positief CRC (ongeveer 5% van de CRC-patiënten) is in de DESTINY-CRC01-studie de respons op het antilichaam-drugconjugaat trastuzumab deruxtecan onderzocht.4 Deze fase 2-studie liet indrukwekkende responsdata zien bij uitgebreid voorbehandelde patiënten, waaronder soms ook al HER2-blokkade. Deze veelbelovende behandeling is nu nog niet beschikbaar in Nederland. Maar met een PFS van zeven maanden bij deze groep flink voorbehandelde patiënten denk ik dat dit middel zeker verder onderzocht moet worden en een plek zal verdienen bij de behandeling van HER2-positieve CRC-patiënten.
Referenties
1. Hospers G, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4006.
2. André T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): LBA4.
3. Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4001.
4. Siena S, et al. J Clin Oncol 2020;38 (suppl): abstr 4000.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2