Ten aanzien van de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) is de afgelopen twee jaar aanzienlijke vooruitgang geboekt. Zo is voor de behandeling van zowel nieuw-gediagnosticeerde CLL als voor recidiverende of refractaire CLL een aantal zeer effectieve middelen beschikbaar gekomen. Voor 2015 bestempelde de American Society of Clinical Oncology deze positieve ontwikkelingen als ‘Advance of the Year’. Internist-hematoloog prof. dr. Arnon Kater, voorzitter van de HOVON-werkgroep CLL, deelt zijn visie op de nieuwe middelen.
In Nederland wordt bij ongeveer 700 patiënten per jaar de diagnose CLL gesteld. Hoewel CLL op vrijwel iedere leeftijd voorkomt, treft de ziekte vooral patiënten van boven de 60 jaar. Bij een groot deel van de CLL-patiënten heeft initieel een wait-and-seebeleid, vanwege de langzame ziekteprogressie, de voorkeur. Indien een behandelindicatie ontstaat, is er een aantal verschillende behandelingsopties die afhangen van onder andere het stadium, risicoprofiel, comorbiditeit en de leeftijd, en algehele gezondheid van de patiënt.
De huidige richtlijnen adviseren om fitte patiënten te behandelen met een combinatie van fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR).1 Minder fitte patiënten worden behandeld met chloorambucil plus monoklonale CD20-antistof. In Nederland loopt een studie waarbij aan deze behandeling het immunomodulatoire middel lenalidomide wordt toegevoegd (HOVON 109). Recentelijk is bendamustine, dat in combinatie met rituximab gegeven wordt, geregistreerd. Dit middel lijkt wat minder effectief dan FCR maar heeft een gunstiger toxiciteitsprofiel en zou daarom voor fitte oudere patiënten een goed alternatief zijn. Hoewel een ruime meerderheid van de CLL-patiënten na eerstelijnsbehandeling met chemo- of chemo-immunotherapie in remissie is, is de kans op het ontwikkelen van een recidief zeer groot. Er bestond dus behoefte aan effectieve middelen met een gunstig toxiciteitsprofiel. Afgelopen jaar werd met meerdere nieuwe middelen in deze behoefte voorzien.
Obinutuzumab
Obinutuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat net als rituximab is gericht tegen het eiwit CD20 dat op het celmembraan van B-cellen tot expressie komt. Een gerandomiseerde fase 3-studie liet zien dat patiënten behandeld met obinutuzumab plus chloorambucil een significant verbeterde mediane progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) hadden, vergeleken met patiënten behandeld met chloorambucilmonotherapie.2 Daarnaast was behandeling met obinutuzumab plus chloorambucil geassocieerd met een langere PFS en verbeterde complete en moleculaire responspercentages ten opzichte van rituximab plus chloorambucil. Op basis van deze resultaten werd obinutuzumab in combinatie met chloorambucil vorig jaar door de European Medicines Agency (EMA) geautoriseerd voor de behandeling van nieuw-gediagnosticeerde CLL-patiënten die niet voor een op fludarabine gebaseerde therapie in aanmerking komen.
Ofatumumab
Ofatumumab is ook een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen CD20. De gerandomiseerde fase 3 Complement 1-studie liet zien dat ofatumumab in combinatie met chloorambucil ten opzichte van chloorambucil alleen is geassocieerd met een verbeterde mediane PFS bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde CLL.3 Naar aanleiding van deze bevindingen mag ofatumumab in combinatie met chloorambucil of bendamustine sinds afgelopen jaar in Europa worden voorgeschreven voor de behandeling van nieuw-gediagnosticeerde CLL bij patiënten die niet voor een op fludarabine gebaseerde therapie in aanmerking komen. Ofatumumab werd eerder al door de EMA geautoriseerd voor de behandeling van progressief CLL na falen op fludarabine plus alemtuzumab.
“Het lijkt er dus op dat ofatumumab en obinutuzumab effectiever zijn dan rituximab. Of dat te maken heeft met hun werkingsmechanisme of misschien met de gehanteerde doseringen is nog onduidelijk”, aldus Kater, internist-hematoloog bij de afdeling Hematologie van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam.
Recidiverende of refractaire CLL
Tot een aantal jaar geleden was het aantal behandelopties voor patiënten met recidiverende of refractaire CLL beperkt en de prognose slecht. Datzelfde gold voor patiënten met refractaire CLL en CLL met een TP53-mutatie of een 17p-deletie. Slechts allogene stamceltransplantatie kon worden geassocieerd met langdurige remissie. Helaas is deze therapie vanwege de hoge behandelingsafhankelijke morbiditeit en mortaliteit vaak niet geschikt voor de groep oudere CLL-patiënten, vooral niet in het geval van comorbiditeit. Dus ook voor de behandeling van recidiverende of refractaire CLL was er behoefte aan nieuwe middelen.
Ibrutinib
Ibrutinib is een first in class, covalente remmer van Bruton’s tyrosinekinase, een essentiële kinase voor de signaaltransductie in B-cellen. Uit de fase 3 RESONATE-studie bleek dat ibrutinib ten opzichte van ofatumumab zowel de PFS en OS als het totaleresponspercentage bij patiënten met recidiverende of refractaire CLL of klein lymfocytair lymfoom verbetert.4 Vergelijkbare resultaten werden gevonden na analyse van del17p-subgroep, hoewel de PFS beduidend korter is. Omdat ibrutinib tevens was geassocieerd met een beheersbaar toxiciteitsprofiel, autoriseerde de EMA vorig jaar ibrutinib voor de behandeling van recidiverende of refractaire CLL en voor eerstelijnspatiënten met een 17p-deletie of een TP53-mutatie.
“Naast alle positieve studies zijn er nog maar weinig studies die laten zien wat de vooruitzichten zijn voor patiënten die op ibrutinib falen. Uit een recente studie van het MD Anderson Cancer Center blijkt namelijk dat deze patiënten een slechte prognose hebben. Misschien is het dan ook een goed idee om op dit moment ibrutinib en idelalisib bij recidiverende CLL, zeker als er een relatief langdurige ziektevrije periode aan vooraf is gegaan, niet direct in te zetten. Verder is behandeling met ibrutinib geassocieerd met bloedingsproblemen, waardoor voorzichtigheid is geboden bij combinatiebehandeling met bloedverdunners”, meent Kater.
Idelalisib
Naast ibrutinib werd in 2014 door de EMA ook de PI3d-kinaseremmer idelalisib geautoriseerd voor de Europese markt. Deze autorisatie was met name gebaseerd op een gerandomiseerde fase 3-studie waaruit bleek dat idelalisib plus rituximab ten opzichte van placebo plus rituximab is geassocieerd met een significant verbeterde PFS, responspercentage en OS bij patiënten met recidiverende CLL.5 Bijwerkingen zijn met name diarree, colitis en pneumonitis. Kater: “Zowel idelalisib als ibrutinib zijn goede, effectieve middelen die zonder chemotherapie gegeven kunnen worden. Daar hangt echter wel een prijskaartje aan. Binnen de HOVON-werkgroep CLL hebben we dan ook afgesproken om deze middelen in te zetten bij recidiefpatiënten waarvan verwacht wordt dat ze minder goed op de standaardchemotherapie zullen reageren.”
Anti-apoptoseremmer
Momenteel worden niet alleen mondiaal, maar ook in ons land een aantal veelbelovende middelen voor de behandeling van CLL in preklinische en klinische studies getest. Een voorbeeld is venetoclax (ABT-199) , een derivaat van navitoclax en remmer van het anti-apoptose-eiwit Bcl-2. Venetoclax vertoont sterke activiteit tegen CLL en is vanwege zijn specifiekere werking ten opzichte van navitoclax met minder trombocytopenie geassocieerd.6 Kater: “Naast de toepassing van venetoclaxmonotherapie lijkt een rationele en veelbelovende optie om slimme combinaties te maken van venetoclax en andere middelen. Mogelijk heeft dat gunstige effecten ten aanzien van zowel bijwerkingen, resistentie als kosten. De HOVON-geassocieerde fase 3 MURANO-studie, waarbij ook veertien Nederlandse centra zijn betrokken, zal de komende jaren de effectiviteit en toxiciteit van venetoclax in combinatie met rituximab vergeleken met bendamustine plus rituximab gaan onderzoeken. Daarnaast zal een Britse studie de werkzaamheid van venetoclax gecombineerd met ibrutinib gaan onderzoeken. In de nabije toekomst wil de HOVON samen met de NORDIC-groep en de Duitse GCLLSG een fase 3-studie opzetten die gaat onderzoeken of er voor fitte patiënten geheel chemotherapievrije behandelopties mogelijk zijn.” Tezamen bieden deze studies nieuwe kansen om de behandeling van CLL nog verder te verbeteren.
Referenties
1. Landelijke richtlijnen diagnostiek en behandeling CLL, SLL en HCL. Te raadplegen via www.hovon.nl/behandeladvies/behandeladvies-leukemie/cll
2. Goede V, et al. N Engl J Med 2014;370:1101-10.
3. Hillmen PR, et al. Blood 2013;122:abstr 528.
4. Byrd JC, et al. N Engl J Med 2014;371:213-23.
5. Furman RR, et al. N Engl J Med 2014;370:997-1007.
6. Souers AJ, et al. Nat Med 2013;19:202-8.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
