Veranderend landschap bij behandeling melanoom

10 december 2017

Het ESMO 2017-congres in Madrid bracht veel nieuwe ontwikkelingen op het gebied van immuuntherapie en BRAF-/MEK-remmers bij melanoom. De eerste resultaten van de fase 3-studies BRIM8, COMBI-AD en CheckMate 238, een studie met immuuntherapie in de neoadjuvante setting, en meerdere fase 1/2-studies naar combinaties van nieuwe doelgerichte middelen met PD-1-/PD-L1-remmers werden gepresenteerd. Hieronder een overzicht van de belangwekkendste resultaten.

Adjuvante BRAF-remmer
Patiënten met stadium IIC-IIIC-melanoom hebben na complete resectie nog steeds een hoog risico op recidieven. De BRIM8-studie evalueerde adjuvante behandeling met vemurafenib, een specifieke remmer van het gemuteerde BRAF V600-eiwit, bij stadium IIC-IIIC-melanoompatiënten met deze BRAF-mutatie. Dr. Karl Lewis (Aurora, Verenigde Staten) presenteerde de eerste resultaten tijdens een van de Presidential Symposia van het ESMO 2017-congres.
De onderzoekers includeerden 314 patiënten met stadium IIC-IIIB-ziekte in cohort 1 en 184 patiënten met stadium IIIC-ziekte in cohort 2.¹ Na 1:1 randomisatie ontvingen de patiënten tweemaal daags 960 mg vemurafenib of placebo, gedurende twaalf maanden. De onderzoekers specificeerden vooraf een hiërarchische analyse van de ziektevrije overleving (DFS), de primaire uitkomstmaat. Alleen bij een statistisch significant verschil in cohort 2 bestond de mogelijkheid om ook de analyse van cohort 1 te beschouwen als statistisch significant.
De mediane DFS was in cohort 2 23,1 maanden met vemurafenib versus 15,4 maanden met placebo (HR 0,80; p=0,26). Na twaalf maanden was 78,9% ziektevrij met vemurafenib vergeleken met 58,0% met placebo. Op dat punt werd de behandeling beëindigd en na 24 maanden was dit verschil verdwenen. In cohort 1 werd met vemurafenib de mediane DFS niet bereikt, terwijl de mediane DFS met placebo 36,9 maanden was (HR 0,54; p=0,001). Na 24 maanden was 72,3% in de vemurafenibgroep ziektevrij vergeleken met 56,5% in de placebogroep.
Adjuvante behandeling met vemurafenib werd goed verdragen en bijwerkingen waren goed te behandelen, aldus Lewis. De toxiciteit kwam overeen met wat eerder gezien werd in andere studies.

Combinatie BRAF- en MEK-remmer
Patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom kunnen effectief behandeld worden met combinaties van een BRAF- plus een MEK-remmer, zoals dabrafenib plus trametinib of vemurafenib plus cobimetinib.²^,³ De gerandomiseerde fase 3-COMBI-AD-studie onderzocht of de combinatie dabrafenib plus trametinib ook effectief is bij geopereerde patiënten met BRAF-V600-gemuteerd stadium III-melanoom. Hiervoor werden de patiënten na chirurgie 1:1 gerandomiseerd naar adjuvante therapie met dabrafenib gecombineerd met trametinib dan wel twee placebo’s. De primaire uitkomstmaat was de recidiefvrije overleving (RFS). Prof. dr. Axel Hauschild (Kiel, Duitsland) presenteerde de eerste interimanalyse van deze studie.
Na een mediane follow-up van 2,8 jaar werd de mediane RFS in de combinatiearm niet bereikt, versus 16,6 maanden in de placeboarm (HR 0,47; p<0,001).⁴^,⁵ De onderzoekers zagen dit RFS-voordeel in alle onderzochte subgroepen. De mediane algehele overleving (OS) werd in beide armen niet bereikt (HR 0,57; p=0,0006). De driejaars-OS was 86% in de combinatie- en 77% in de placeboarm. Verder was de driejaarsoverleving vrij van metastasen op afstand (DMFS) 71% na dabrafenib en trametinib en 57% na placebo en werd de mediane DMFS in beide armen niet bereikt (HR 0,51; p<0,001).
Behandeling met de combinatie leidde vaker tot graad 3- en 4-bijwerkingen (41% met de combinatie versus 14% in de placeboarm), waarvan koorts en vermoeidheid het frequentst voorkwamen. “Deze resultaten laten zien dat adjuvante therapie met dabrafenib plus trametinib een nieuwe behandeloptie is bij patiënten met BRAF-V600-gemuteerd stadium III-melanoom”, aldus Hauschild.

Adjuvant NIVO versus IPI
De immuuncheckpointremmers nivolumab (NIVO) en ipilimumab (IPI) zijn beide effectief bij patiënten met gevorderd melanoom. De huidige fase 3-CheckMate 238-studie vergeleek de uitkomst van adjuvante therapie met NIVO versus IPI na volledige resectie bij patiënten met stadium IIIB/C- of IV-melanoom. Voor elk van de twee antilichamen werd aan de behandeling in de andere studiearm een gematchte placebo toegevoegd. Patiënten werden maximaal een jaar behandeld. De primaire uitkomstmaat van deze studie was de RFS in de intention-to-treatpopulatie.
Op het ESMO 2017-congres presenteerde prof. dr. Jeffrey Weber (New York, Verenigde Staten) de resultaten van een interimanalyse na een minimale follow-up van achttien maanden.⁶^,⁷ “De RFS na achttien maanden was 66% in de NIVO- (n=453) en 53% in de IPI-arm (n=453). De mediane RFS werd in beide armen niet bereikt (HR 0,65; 97,65% BI 0,51-0,83; p<0,0001). Deze verbetering in RFS werd zowel bij patiënten met <5% PD-L1-tumorexpressie gevonden (HR 0,71) als bij patiënten met een expressie van ≥5% (HR 0,50). Hetzelfde gold voor patiënten met gemuteerd versus wildtype BRAF en met stadium III- of IV-melanoom, met uitzondering van stadium IV M1c. Daarnaast was de toxiciteit in de NIVO- over het algemeen lager dan in de IPI-arm.
Het percentage behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 was 14% in de NIVO- en 46% in de IPI-arm. Bij 4% versus 30% van de patiënten behandeld met respectievelijk NIVO of IPI leidde een behandelingsgerelateerde bijwerking tot onderbreking van de behandeling.
Deze resultaten laten zien dat nivolumab de potentie heeft om een standaardbehandelingsoptie te zijn bij patiënten met stadium IIIB/C- of IV-melanoom, onafhankelijk van hun BRAF-mutatiestatus”, aldus Weber.

Neoadjuvant IPI+NIVO
Adjuvante immuuntherapie zou meer effect kunnen hebben als het wordt gegeven voorafgaand aan chirurgie, omdat dan meer antigenen aanwezig zijn en dat het moment is van T-celreceptortriggering. In een posterdiscussiesessie presenteerde drs. Lisette Rozeman (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) een update van de OpACIN-studie naar de veiligheid en effectiviteit van neoadjuvante therapie met de combinatie IPI+NIVO.⁸
In deze fase 1b-studie werden twintig patiënten met stadium IIIB/C-melanoom gerandomiseerd tussen IPI+NIVO in vier adjuvante kuren of in twee neoadjuvante en twee adjuvante kuren.
Neoadjuvante immuuntherapie had geen nadelig effect op de chirurgie. Bijwerkingen van graad 3-4 waren voor achttien van de twintig patiënten reden om eerder te stoppen met de immuuntherapie. Bij een mediane follow-up van zeventien maanden na chirurgie vertoonden vijf patiënten een recidief, twee van de tien in de neoadjuvante en drie van de tien in de adjuvante arm. De RFS met IPI+NIVO was in beide armen beter dan historische resultaten.
Biomarkeranalyse liet zien dat geen van de patiënten met een gunstige RNA-sequencingsignatuur een recidief vertoonde, versus de helft van de patiënten met een ongunstige signatuur. Neoadjuvante therapie leidde in het perifere bloed tot meer expansie van T-celreceptorklonen die in de tumor aanwezig waren.

CheckMate 067
De fase 3-studie CheckMate 067 vergeleek NIVO+IPI met NIVO of IPI in de eerste lijn bij patiënten met gevorderd melanoom. Een update van deze studie met driejaars-OS-resultaten werd gepresenteerd door dr. Jean-Jacques Grob (Marseille, Frankrijk).⁹^,¹⁰
In totaal 945 patiënten met niet-resectabel stadium III/IV-melanoom kregen na 1:1:1 randomisatie de combinatie NIVO+IPI, alleen NIVO of alleen IPI, tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Bij een minimale follow-up van 36 maanden vertoonden NIVO+IPI en NIVO nog steeds een significant betere PFS en ORR. De mediane duur van respons (DOR) was 19,3 maanden met IPI en werd in beide andere armen niet bereikt. De driejaars-PFS was 39% voor NIVO+IPI en 32% met IPI. Zoals eerder gerapporteerd resulteerde behandeling met NIVO+IPI of NIVO in een significant betere OS in vergelijking met IPI.¹¹ De mediane OS werd niet bereikt in de NIVO+IPI-groep, en was 37,6 maanden met NIVO en 19,9 maanden met IPI. Na drie jaar was in de NIVO+IPI-groep 58% van de patiënten nog in leven, versus 52% met NIVO en 34% met IPI. Verdere systemische behandeling was nodig bij 32% van de patiënten die NIVO+IPI hadden gekregen en bij 46% in de NIVO-arm, ten opzichte van 63% van de patiënten in de IPI-arm.

Anti-LAG3 plus NIVO
Inhibitie van lymphocyte activation gene 3 (LAG3) kan samen met remming van PD-1 zorgen voor herstel van T-celactivering en een antitumorimmuunrespons. Dr. Paolo Ascierto (Napels, Italië) presenteerde de eerste resultaten van een fase 1/2a-studie naar de combinatie van het anti-LAG3-antilichaam BMS-986016 (relatlimab) en NIVO, gericht tegen PD-1.¹² Tot juni 2017 behandelden de onderzoekers 68 melanoompatiënten die progressie vertoonden op eerdere anti-PD-1/-PD-L1-therapie. Van de 61 evalueerbare patiënten vertoonde één patiënt een complete respons en zes hadden een partiële respons. De objectieve mate van respons (ORR) was 11,5%, de mate van ziektecontrole (DCR) was 49%. De ORR was 18% bij patiënten met ≥1% LAG3-expressie versus 5% bij patiënten met <1% LAG3-expressie, onafhankelijk van PD-L1-expressie. De behandeling leidde bij 41% van de patiënten tot bijwerkingen (graad 3-4: 4,4%).
Deze combinatie werd goed verdragen, met bijwerkingen vergelijkbaar met die van monotherapie met NIVO, aldus Ascierto. Hij noemde de effectiviteit bij deze zwaar voorbehandelde groep patiënten bemoedigend. Bovendien was de expressie van LAG3 gerelateerd aan de respons en kan dus mogelijk dienen als biomarker.

IDO1-remmer plus pembrolizumab
Een van de manieren waarop tumoren immuunsurveillance kunnen ontwijken is via verhoogde expressie van het IDO1-enzym. Een combinatie van epacadostat, een orale specifieke remmer van IDO1, en de immuuncheckpointremmer pembrolizumab is veilig en effectief bij gevorderd melanoom, zo bleek uit de resultaten die dr. Omid Hamid (Los Angeles, Verenigde Staten) presenteerde.¹³ De fase 1/2b-studie ECHO-202/KEYNOTE-037 evalueerde deze combinatie bij patiënten met gevorderd melanoom die niet eerder waren behandeld met een immuuncheckpointremmer.
In totaal kregen 64 patiënten de combinatie epacadostat plus pembrolizumab. In de gehele groep (n=63 evalueerbare patiënten) was de ORR 56%, met 14% complete respons (CR). De DCR was 71%. Behandelingsnaïeve patiënten (n=54) vertoonden een ORR van 55%, CR van 13% en DCR van 72%. Responsen waren onafhankelijk van PD-L1-expressie of de BRAF-mutatiestatus. In de gehele groep was de mediane PFS 12,4 maanden en was na achttien maanden nog 49% vrij van ziekteprogressie. Onder behandelingsnaïeve patiënten was de mediane PFS 22,8 maanden en was na achttien maanden nog 52% progressievrij.
“Epacadostat plus pembrolizumab vertoonde een gunstig veiligheidsprofiel”, aldus Hamid. Graad 3-4-bijwerkingen kwamen voor bij 20% van de patiënten, waaronder huiduitslag, artralgie, en verhoogde concentraties lipase en leverenzymen. Inmiddels loopt een fase 3-studie met deze combinatie bij gevorderd melanoom.

BRAF/MEK-remmers plus pembrolizumab
Dr. Antoni Ribas (Los Angeles, Verenigde Staten) presenteerde in Madrid een update van KEYNOTE-022.¹⁴ Deze fase 1-studie evalueerde de triplecombinatie van pembrolizumab met de BRAF-remmer dabrafinib (D) en de MEK-remmer trametinib (T) in eerste lijn bij patiënten met BRAF-gemuteerd, gevorderd melanoom.
De onderzoekers includeerden vijftien patiënten met stadium III/IV-melanoom en een BRAF V600E/K-mutatie die nog niet eerder behandeld waren met therapie gericht tegen PD-1, PD-L1, BRAF of MEK. De patiënten ontvingen goedgekeurde doses pembrolizumab+D+T.
De maximaal getolereerde dosis (MTD) werd vastgesteld op 2 mg/kg pembrolizumab plus 150 mg D plus 2 mg T. Graad 3-4-bijwerkingen kwamen voor bij elf van de vijftien patiënten, waaronder verhoogde leverwaarden, pyrexie en neutropenie.
De ORR was 67%; twee patiënten vertoonden een CR, acht patiënten hadden een partiële respons. De ziekte was stabiel bij nog eens vier patiënten. De mediane tijd tot respons was 2,8 maanden, de mediane duur werd niet bereikt. Zeven patiënten vertonen nog steeds respons bij een mediane follow-up van 19,7 maanden.
De update bevestigt de effectiviteit van deze triplecombinatie, en laat zien dat de respons duurzaam is en dat geen nieuwe bijwerkingen optreden bij een langere follow-up, aldus Ribas.

Commentaar prof. dr. Christian Blank-de Hoop, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Bij het ESMO 2017-congres werden veel nieuwe, spannende resultaten gepresenteerd op het gebied van melanoom, meer dan bij de ASCO.
De BRIM8-studie is eigenlijk een negatieve studie. De studie was zo gepowerd dat eerst cohort 2 positief moet zijn voordat cohort 1 geanalyseerd mag worden. Nu was het verschil in cohort 2 niet significant en daarmee is die studie negatief. Dat betekent dat single adjuvante BRAF-remming van tafel is.
Dan was er de COMBI-AD-studie met een combinatie van BRAF- en MEK-remming. Dat was een sterk positieve studie, met ook een OS-voordeel. Als het vergoed wordt, zal dit een optie voor de patiënt worden. Daartegenover staat de CheckMate 238-studie met immuuntherapie, die ook sterk positief is. Die liet een verbeterde RFS zien ten opzichte van IPI, en IPI heeft al een betere OS ten opzichte van placebo. Daarmee heb je dus al een OS-voordeel versus placebo. De vraag is natuurlijk welke van die twee behandelingen beter is, maar daarvoor moeten we nog twee tot drie jaar wachten op de langetermijnresultaten. Omdat het niet head-to-head vergeleken is, kun je dat nu op basis van de data niet zeggen en zijn beide behandelingen goede opties.
Verder is de vraag wanneer je immuuntherapie het beste kan geven. Wij denken dat het beter voor de chirurgie gegeven kan worden dan daarna, omdat je dan een bredere respons tegen de verschillende subklonen van de kanker kunt bereiken. Tijdens het congres van de ESMO hebben we laten zien dat je inderdaad een sterkere expansie van klonen in de tumor krijgt als je neoadjuvant immuuntherapie geeft. Dit was een eerste aanwijzing bij patiënten dat dat beter zou kunnen zijn dan adjuvante toediening. Maar we zien ook veel toxiciteit en daarom is een vervolgstudie opgezet, OpACIN-neo, om te proberen dat omlaag te krijgen.
De CheckMate 067-studie laat een significant OS-voordeel zien van NIVO en de combinatie NIVO+IPI versus IPI, en een numeriek OS-voordeel van NIVO+IPI versus NIVO. De interessantste observatie daarbij was dat twee derde van de patiënten die de combinatie kregen daarna geen andere therapie nodig hadden.
De studie met anti-LAG3 plus NIVO is een eerste stap naar gepersonaliseerde immuuntherapie. Twee van de zeven responderende patiënten waren upfront anti-PD-1-resistent (P. Ascierto personal communication). LAG3-expressie lijkt in dit geval een biomarker voor respons te zijn. In de toekomst zouden we dus patiënten die niet reageren op anti-PD-1-therapie kunnen screenen op LAG3-expressie en bij de positieve patiënten anti-LAG3-therapie toevoegen.
De studie met IDO1-inhibitie maakte veel indruk tijdens het congres. Op basis van de patiëntkarakteristieken zou je 30-40% respons verwachten, en dat was nu 55-56%. Het lijkt dus echt iets toe te voegen, hoewel dat moeilijk te beoordelen is omdat het geen gerandomiseerde studie was. Het ziet er ook naar uit dat het minder toxisch is dan de combinatie IPI+NIVO.
De update van de KEYNOTE-022-studie laat zien dat patiënten langdurig baat hebben van de combinatie van BRAF- en MEK-remmers met pembrolizumab, en gemiddeld meer dan wat je zou verwachten van BRAF- en MEK-remming alleen. Deze studie kan dat conceptioneel echter niet beantwoorden. Onze IMPemBra-studie zou dat wel kunnen.¹ Daarbij behandelen we patiënten eerst met alleen immuuntherapie en dan worden ze gerandomiseerd en krijgen in drie van de vier armen kort BRAF- en MEK-remmers toegevoegd. Daardoor zien wij momenteel minder toxiciteit. Deze studie is nog open voor inclusie.

Referentie
1. Rozeman EA, et al. ESMO 2017; abstract 1258TiP.

Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 6

Download onze app in de App Store of Play Store