Een combinatie van de nieuwe BCL2-remmer venetoclax met bendamustine en rituximab is veilig en leidt tot respons bij zwaar voorbehandelde patiënten met non-hodgkinlymfoom. Dat blijkt uit vroege resultaten van een open label fase 2-studie, gepresenteerd door Sven De Vos (UCLA Medical Center, Santa Monica, Verenigde Staten) tijdens het 20e EHA-congres in Wenen.
Venetoclax, eerder bekend als ABT-199/GDC-0199, is een selectieve en krachtige remmer van het anti-apoptotische eiwit BCL2. Monotherapie met het oraal beschikbare middel vertoonde klinische activiteit bij patiënten met recidief/refractair non-hodgkinlymfoom (NHL). In preklinische studies versterkte venetoclax het effect van de bij NHL veelgebruikte immunochemotherapie met bendamustine en rituximab. Daarom ontwierpen De Vos en collega’s een open label fase 2-studie met die combinatie.1 Het primaire doel was evaluatie van de veiligheid, farmacokinetiek en het bepalen van de maximaal tolerabele dosis (MTD). Het bepalen van de effectiviteit was een secundair eindpunt.
Dosisescalatie
De studie startte op 9 januari 2015 met de inclusie van patiënten met recidief/refractair NHL. Om de MTD te kunnen bepalen, werden verschillende doseringen en behandelschema’s gebruikt. Alle patiënten ontvingen zes cycli bendamustine (90 mg/m2) en rituximab (375 mg/m2; BR). Daarnaast kregen de patiënten verschillende doses venetoclax (50-400 mg) in zes 28-daagse cycli, volgens drie schema’s (3, 7 en 28 behandeldagen/cyclus). Na afronding van de combinatietherapie konden patiënten kiezen voor onderhoudstherapie met venetoclax tot maximaal twee jaar.
Tot 2 april 2015 includeerde de studie 35 patiënten in acht cohorten: 21 patiënten met folliculair lymfoom (FL), elf met diffuus grootcellig B-lymfoom (DLBCL) en drie met marginaal-zonelymfoom (MZL). Alle patiënten ontvingen voorafgaand rituximab, de meesten in combinatie met chemotherapie. Ten tijde van de analyse waren zestien patiënten nog actief, negentien waren gestopt met de behandeling. Na afronding van het venetoclax+BR-regime continueerden veertien patiënten met venetoclaxmonotherapie.
Bijwerkingen tolerabel
De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinaal of hematologisch van aard, waaronder misselijkheid (97%), diarree (46%), trombocytopenie (51%), anemie (46%) en neutropenie (34%). De onderzoekers zagen graad 3- tot 4-bijwerkingen bij 77% van de patiënten, met lymfocytopenie (34%) en neutropenie (31%) als frequentste. De meest voorkomende serieuze bijwerking was febriele neutropenie, bij drie patiënten. Dyspnoe, syncope en progressie van een maligne neoplasma kwamen elk bij twee patiënten voor. “Er waren geen serieuze bijwerkingen of febriele neutropenie tijdens de onderhoudsfase met venetoclaxmonotherapie”, benadrukte De Vos.
De onderzoekers vonden tot nu toe geen aanwijzingen dat gelijktijdige toediening van BR de farmacokinetiek van venetoclax significant beïnvloedde. De MTD werd in deze studie nog niet bereikt, de dosisescalatie loopt daarom nog. In cohort 9 ontvangen patiënten 600 mg venetoclax.
Preliminaire effectiviteit
Vijftien FL patiënten (71%) vertoonden een objectieve respons, waarvan zes compleet en negen partieel. De onderzoekers zagen één complete en vier partiële responsen bij DLBCL-patiënten (totaal 45%). Alle MZL-patiënten vertoonden respons, waaronder één complete respons.
“Uit deze preliminaire resultaten blijkt dat venetoclax in combinatie met BR een tolerabel veiligheidsprofiel heeft”, concludeerde De Vos. “We zagen vroege en langdurige responsen in de verschillende dosiscohorten bij een zwaar voorbehandelde populatie.”
Referentie
1. De Vos S, et al. 2015 EHA congress; abstr S109.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
