De combinatie van de PD-1-remmer toripalimab en axitinib wordt goed verdragen en lijkt een veelbelovende werkzaamheid te hebben bij patiënten met mucosaal melanoom. Dat was de belangrijkste conclusie die dr. Jun Guo (Peking, China) trok uit de resultaten van een fase 1b-studie naar deze combinatie die hij tijdens de ASCO20 Virtual presenteerde.1 Tevens is in deze studie een genexpressieprofiel opgesteld dat zou kunnen helpen bij het voorspellen van de respons op deze combinatie.
In een enkelarms, open-label fase 1b-studie is de werkzaamheid en veiligheid van een combinatie van de PD-1-remmer toripalimab met de vascular endothelial growth factor (VEGF)-remmer axitinib onderzocht bij patiënten met mucosaal melanoom. De primaire uitkomstmaat van de studie was dosisbeperkende toxiciteit (DLT). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de bijwerkingen, het farmacokinetische profiel van toripalimab, het objectieve responspercentage (ORR), het percentage ziektecontrole (DCR), de duur van de respons, progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS). In totaal werden 33 patiënten geïncludeerd.
Goed verdragen
De studie bestond uit twee delen, een dosisescalatiedeel (met toripalimab in een dosering van 1 mg/kg en 3 mg/kg) en een dosisexpansiedeel. Op basis van het veiligheidsprofiel werd toripalimab 3 mg/kg geselecteerd voor het expansiecohort. De eerder gepubliceerde resultaten die Jun Guo in zijn presentatie aanstipte, lieten zien dat de combinatie van toripalimab en axitinib goed verdragen werd, waarbij er geen DLT gevonden werd.2 De meeste gerapporteerde bijwerkingen waren mild van aard. Ernstige behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren proteïnurie, hypertensie, neutropenie, verhoogd alanine-aminotransferase en gewichtsverlies.
Onveranderde PFS
Ook de eerste gegevens met betrekking tot de werkzaamheid zijn eerder gepubliceerd. De combinatie liet een mediane PFS zien van 7,5 maanden en de OS was nog niet bereikt ten tijde van die analyse. ORR was 48,5%, DCR was 84,8% en ook de mediane duur was toentertijd nog niet bereikt. De follow-up van de studie is verlengd tot mei 2020. “In de aanvullende periode heeft één patiënt met voorheen een partiële respons nu een complete respons bereikt”, zei Guo. “De ORR blijft hiermee 48,5%.” De nu gerapporteerde mediane duur van de respons was 13,7 maanden. De mediane PFS bleef onveranderd (7,5 maanden; 95% BI 3,9-14,8), de mediane OS was nu 20,7 maanden (95% BI 10,2-niet schatbaar).
Correlatie met klinische respons
In deze studie is ook gekeken naar de voorspellende waarde van zowel de PD-L1-status als een hoge of lage tumor mutational burden (TMB) voor de ORR. Een positieve of negatieve PD-L1-expressie en een hoge of lage TMB bleken echter geen statistisch significante verschillen te geven in respons. Hoewel er wel een langere PFS en OS gevonden werden voor patiënten met een positieve PD-L1-expressie en patiënten met een hoge TMB, waren ook deze resultaten niet significant verschillend ten opzichte van een negatieve PD-L1-expressie en een lage TMB. Wel kon er een genexpressieprofiel opgesteld worden, bestaande uit een panel van acht genen gerelateerd aan inflammatie en vier genen gerelateerd aan angiogenese, dat een sterke correlatie liet zien met de klinische respons. “Verdere validatie van dit panel is echter nodig”, aldus Guo.
Op basis van de resultaten van deze fase 1b-studie naar toripalimab plus axitinib bij mucosaal melanoom zei Guo dat deze combinatie goed verdragen wordt en een veelbelovende werkzaamheid lijkt te hebben, waarbij volgens hem verder onderzoek in een gerandomiseerde fase 3-studie gerechtvaardigd is.
Referenties
1. Sheng X, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10007.
2. Sheng X, et al. J Clin Oncol 2019;39:2987-99.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens ASCO20 Virtual werden verschillende studies gepresenteerd waarin de mogelijkheid van de-escalatie van de behandeling bij melanoom is onderzocht. Een daarvan is de PRADO-studie, een vervolg op de OpACIN-neo-studie, gepresenteerd door Christian Blank.1 Een doel van deze studie was om te kijken of bij patiënten met een (bijna) complete pathologische respons op neoadjuvante immunotherapie klierdissectie achterwege gelaten kan worden. Het lijkt erop dat de strategie die in de PRADO-studie onderzocht is, een goede behandeloptie kan zijn voor patiënten met resectabel stadium III-melanoom, met minder chirurgische morbiditeit voor de circa 60% van de patiënten die vanwege een goede respons op neoadjuvante behandeling geen lymfeklierdissectie ondergingen. Tevens bleken de patiënten die geen klierdissectie hoefden te ondergaan een betere kwaliteit van leven te hebben. Een ander interessant aspect van deze studie was dat opnieuw bleek dat de radiologische respons de pathologische respons onderschat. Waar klieren nog vergroot lijken op een scan, blijkt na pathologische evaluatie dat er geen levende tumor meer in het preparaat zit. Deze ASCO werden nog geen overlevingsdata (RFS of OS) van de PRADO-studie gepresenteerd, de follow-up was nog te kort. Hopelijk is daar volgend jaar meer over bekend.
In een andere studie naar mogelijke de-escalatie van therapie is onderzocht of het verminderen van het aantal kuren ipilimumab plus nivolumab bij niet-resectabel stadium III/IV-melanoom minder toxiciteit geeft.2 In deze studie werd na twee kuren ipilimumab plus nivolumab de respons bepaald. Indien er geen tumorgroei geconstateerd werd, bestond de vervolgbehandeling uit alleen nivolumab en werd er geen verdere ipilimumab gegeven. Een interessante bevinding was dat patiënten die geen respons hadden na twee kuren, ook geen respons hadden na vier kuren. Het toevoegen van ipilimumab bij patiënten die na twee kuren niet responderen, lijkt dus geen effect te hebben op de responskans. De resultaten wat betreft de toxiciteit lieten zien dat 57% van de patiënten nog steeds ernstige bijwerkingen had, ondanks het feit dat er minder ipilimumab gegeven werd. Of dit behandelschema minder toxisch is, is dus nog maar de vraag. De resultaten suggereren wel dat we ons bij patiënten met progressie na twee kuren moeten afvragen of ze baat gaan hebben van die derde en vierde kuur. Met zestig patiënten was deze fase 2-studie echter te klein om op basis van deze gegevens al te kunnen zeggen dat twee kuren net zo goed is als vier kuren.
Tevens werden de resultaten van een cohort uit de C-144-01-studie gepresenteerd, waarin 66 patiënten met gemetastaseerd melanoom behandeld werden met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s).3 In deze studie werd een mooi responspercentage van 36% gevonden, met veelal lang aanhoudende responsen. Dit is opvallend goed gezien de selectie van intensief voorbehandelde patiënten (mediaan >3 lijnen; 80% ipilimumab; 100% anti-PD-1) met veelal lever- of hersenmetastasen of een verhoogd LDH.
Daarnaast werd nog een studie gepresenteerd naar de behandeling van patiënten met gemetastaseerd mucosaal melanoom met een VEGF-remmer en een PD-1-remmer.4 Hoewel het een kleine fase 1-studie was, liet deze toch wel hoopvolle resultaten zien met een responspercentage van bijna 50%. Dat lijkt zeker zo goed als de respons van ongeveer 40% die wordt gezien bij behandeling met ipilimumab plus nivolumab, wat nu de standaard is voor fitte patiënten met mucosaal melanoom. Ik wacht met spanning op de resultaten van vervolgstudies in grotere groepen.
Referenties
1. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10002.
2. Postow MA, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10003.
3. Sarnaik A, et al. J Clin Oncol 2020; 38(suppl): abstr 10006.
4. Sheng X, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10007.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2