In het snel veranderende landschap van de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom krijgt immuuntherapie steeds meer betekenis. Tijdens het ESMO 2016-congres in Kopenhagen presenteerden onderzoekers nieuwe, soms onverwacht goede resultaten van studies met immuuntherapie, alleen of in combinatie met andere immuuntherapie of doelgerichte middelen.
Voor de behandeling van melanoom zijn sinds 2011 acht nieuwe middelen goedgekeurd, en naar verwachting volgen er binnenkort meer. De vraag is nu hoe deze middelen te combineren. Vier ervan zijn doelgerichte middelen tegen BRAF of MEK, zoals vemurafenib, cobimetinib, dabrafenib en trametinib. De andere vier richten zich op het activeren van de antitumorimmuunrespons. Daaronder zijn de PD-1-remmers nivolumab en pembrolizumab, het vaccin T-VEC en de CTLA-4-remmer ipilimumab.
Adjuvant ipilimumab
Ipilimumab, een antilichaam gericht tegen CTLA-4, stimuleert het immuunsysteem door de inhibitie van antitumor-T-cellen op te heffen. Adjuvante therapie met ipilimumab verbeterde de recidiefvrije overleving (RFS) bij patiënten met stadium III-melanoom, zo bleek uit de eerste resultaten van de fase 3-studie EORTC 18071. Deze behandeling ontving daarom in 2015 goedkeuring van de FDA. In Kopenhagen presenteerde dr. Alexander Eggermont (Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris, Villejuif, Frankrijk) de resultaten wat betreft algemene overleving (OS) van deze studie na een mediane follow-up van 5,3 jaar.1,2
De studie omvatte 951 patiënten met stadium III-melanoom die ziektevrij waren na complete lymfklierdissectie. Na 1:1-randomisatie ontvingen de patiënten ipilimumab (10 mg/kg) of placebo en onderhoudstherapie gedurende maximaal drie jaar.
Behandeling met ipilimumab verbeterde de RFS met tien maanden ten opzichte van placebo, vergelijkbaar met de eerste resultaten. Vijf jaar na start van de behandeling vertoonde 41% van de patiënten nog geen recidief, tegenover 30% van de patiënten in de placebogroep. De OS verbeterde significant (HR 0,72; p=0,001): na vijf jaar was 65% van de patiënten uit de ipilimumabgroep nog in leven, in de placebogroep was dat 54%. Vooral patiënten met vier of meer positieve lymfklieren profiteerden van de adjuvante therapie. Metastasen op afstand kwamen minder vaak voor. De mediane overleving vrij van metastasen op afstand (DMFS) was 48,3 maanden met ipilimumab versus 27,5 maanden met placebo.
De bijwerkingen van ipilimumab waren echter niet gering, benadrukte Eggermont. Bijna de helft (45,4%) van de patiënten in de ipilimumabgroep vertoonde behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3-4, versus 4% in de placebogroep. De meeste bijwerkingen waren immuungerelateerd. Vijf patiënten overleden door bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling, zoals in de eerste analyse al was gemeld.
Lage versus hoge dosering ipilimumab
Een andere fase 3-studie vergeleek twee doseringen van ipilimumab, 3 mg/kg en 10 mg/kg, bij patiënten met niet-resectabel gemetastaseerd melanoom.3 De lagere dosering is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom, maar in een fase 2-studie gaf 10 mg/kg een betere OS, met weliswaar meer bijwerkingen.4
In de CA184-169-studie includeerde men 727 patiënten met niet-resectabel stadium III- of IV-melanoom, die voorafgaand geen BRAF- of immuuncheckpointremmers ontvingen. Na randomisatie ontvingen de patiënten een inductiebehandeling met 3 mg/kg of 10 mg/kg ipilimumab (Q3W, 4x). Patiënten die klinisch voordeel vertoonden, konden bij progressie na 24 weken een tweede inductiebehandeling krijgen.
Behandeling met 10 mg/kg resulteerde in een significant betere OS (mediane OS 15,7 versus 11,5 maanden; HR 0,84; p=0,04). Na drie jaar was met de hogere dosering nog 31% van de patiënten in leven, ten opzichte van 23% bij de lagere dosering. Beide doseringen gaven een vergelijkbare ziektevrije overleving (PFS), objectieve respons (ORR) en ziektecontrole (DCR).
De hogere dosering leidde vaker tot bijwerkingen. Medicijngerelateerde bijwerkingen van graad 3-5 kwamen vaker voor bij patiënten behandeld met 10 mg/kg (34% versus 10%). Eén patiënt overleed door toxiciteit van de hogere dosering. Patiënten behandeld met 10 mg/kg stopten vaker met de studie vanwege bijwerkingen (26% versus 16%).
Het landschap voor de eerstelijnsbehandeling van melanoom is intussen aan het veranderen, maar de klinische bruikbaarheid van 10 mg/kg ipilimumab bij patiënten met refractaire ziekte vraagt om verdere evaluatie, aldus dr. Paolo Ascierto (Instituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale, Napels, Italië), die de resultaten presenteerde.
Nieuwe combinaties
Nieuwe combinaties van doelgerichte middelen en immuuntherapie lijken veilig en effectief te zijn bij gemetastaseerd melanoom, blijkt uit twee fase 1-studies. Tijdens het ESMO 2016-congres kreeg de sessie waarin deze posters besproken werden veel belangstelling.
Dr. Patrick Hwu (MD Anderson Cancer Center, Houston, Verenigde Staten) en collega’s combineerden de BRAF-remmer vemurafenib en de MEK-remmer cobimetinib met de PD-L1-remmer atezolizumab.5 Zij includeerden 29 patiënten met niet-resectabel stadium III- of IV-melanoom en een BRAF V600-mutatie. Na een inloopfase van vier weken met alleen vemurafenib en cobimetinib werd atezolizumab toegevoegd.
De tripletcombinatie gaf geen onverwachte bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3-4 (41% in totaal) waren verhoging van ALT (17%) en AST (13%). Er waren geen graad 5-bijwerkingen. De meerderheid (83%) van de patiënten vertoonde een respons (ORR), van wie drie patiënten een complete respons. De respons dient overigens nog bevestigd te worden. Posterdiscussiant dr. Axel Hauschild (University Hospital Schleswig-Holstein, Kiel, Duitsland) noemde deze resultaten spectaculair. Binnenkort gaat een fase 3-studie van start met deze combinatie.
Relatief nieuw zijn de IDO1-remmers. Het enzym IDO1 veroorzaakt immuuntolerantie door onderdrukking van de T-celrespons. Het komt hoog tot expressie in verschillende tumortypen. Remming van IDO1 leidt tot reactivering van effector-T-cellen, en werkt synergistisch met PD-1-inhibitie. Dr. Tara Gangadhar (University of Pennsylvania, Philadelphia, Verenigde Staten) en collega’s evalueerden de veiligheid en effectiviteit van de IDO1-remmer epacadostat gecombineerd met de PD-1-remmer pembrolizumab bij patiënten met diverse solide tumoren, onder wie 22 met gevorderd melanoom.6
De combinatie werd goed getolereerd. De bijwerkingen waren niet anders dan wat al bekend was van pembrolizumab. Ook hier waren de resultaten veelbelovend. Van de negentien evalueerbare patiënten vertoonde 58% een respons; bij vijf (26%) van hen ging het om een complete respons. Responsen waren diep en duurzaam. Na een jaar werd de mediane PFS nog niet bereikt, en was 57% van de patiënten ziektevrij. Een fase 3-studie met deze combinatie is al van start gegaan.
Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab
Een combinatie van ipilimumab met de PD-1-remmer nivolumab verbeterde de respons en de PFS bij patiënten met stadium IV-melanoom, bleek uit een eerdere studie.7 In de Nederlandse fase 1b-studie OpACIN evalueerde men deze combinatie bij twintig patiënten met resectabel gemetastaseerd stadium III-melanoom, met palpabele ziekte. De patiënten mochten niet eerder behandeld zijn met imuuntherapie. Alle patiënten ontvingen de combinatie ipilimumab (3 mg/kg) plus nivolumab (1 mg/kg). Na randomisatie kreeg de helft van de patiënten vier cycli van de combinatie na chirurgie (adjuvant), de andere helft kreeg twee cycli vooraf en twee cycli na de operatie (neoadjuvant). De hypothese was dat voorafgaande immuuntherapie de neoantigeenspecifieke T-celrespons zou kunnen versterken of verbreden. Dr. Christian Blank (Antonie van Leeuwenhoek, Amsterdam) presenteerde in Kopenhagen de eerste resultaten.8
Neoadjuvante behandeling leidde niet tot uitstel van de vooraf geplande lymfklierdissectie. De onderzoekers zagen geen verschil in bijwerkingen van de chirurgie tussen beide armen. Slechts twee van de achttien evalueerbare patiënten ontvingen alle vier de cycli, benadrukte Blank. De meesten stopten vanwege graad 2-4-toxiciteit. Levertoxiciteit, colitis en verhoogde activiteit van lipase kwamen het vaakst voor.
Alleen van de neoadjuvante arm van de studie waren responsgegevens beschikbaar. Drie van de tien patiënten vertoonden een pathologisch complete respons, nog eens vier hadden een bijna complete respons. Slechts twee patiënten vertoonden geen respons, en hebben inmiddels een recidief. De anderen zijn nog steeds recidiefvrij.
Uit deze resultaten blijkt dat neoadjuvante behandeling met een combinatie van ipilimumab plus nivolumab haalbaar is, en een onverwacht hoge mate van respons veroorzaakt, aldus Blank. De onderzoekers hebben inmiddels een nieuwe studie opgezet, OPACIN-NEO, waarin zij verschillende schema’s van de neoadjuvante behandeling evalueren.
Ipilimumab plus vaccin
Talimogene laherparepvec (T-VEC) is een vaccin gebaseerd op het herpessimplexvirus 1, dat zich selectief vermenigvuldigt in tumorcellen. Het virus produceert ook GM-CSF, wat de antitumorimmuunrespons stimuleert. In een gerandomiseerde fase 2-studie evalueerde men de combinatie T-VEC plus ipilimumab bij patiënten met stadium IIIB- of IV-melanoom en injecteerbare laesies. Dr. Jason Chesney (University of Louisville, Louisville, Verenigde Staten) presenteerde een poster met de resultaten tijdens het ESMO 2016 congres.9
In de studie kregen 88 patiënten T-VEC plus ipilimumab (3 mg/kg), en 85 alleen ipilimumab (3 mg/kg). Chesney presenteerde een interimanalyse van 82 patiënten bij een mediane follow-up van 61 weken. Na behandeling met de combinatie was de bevestigde ORR 35,7%, tegenover 17,5% met alleen ipilimumab. In elke arm vertoonden vier patiënten (10%) een complete respons, maar gedeeltelijke responsen kwamen vaker voor met T-VEC plus ipilimumab (26,2% versus 7,5%). De meeste bijwerkingen werden veroorzaakt door ipilimumab, T-VEC werd vrij goed verdragen. De combinatie leidde vaker tot koorts, rillingen en vermoeidheid. Er was één sterfgeval door auto-immune hepatitis, wat door de onderzoeker werd toegeschreven aan ipilimumab.
Volgens posterdiscussiant dr. Alex Hauschild biedt deze studie een goede proof-of-principle, maar vanwege de toxiciteit van ipilimumab zullen andere combinaties in de toekomst mogelijk de voorkeur verdienen. Een fase 3-studie met T-VEC plus pembrolizumab is recent gestart.
Referenties
1. Eggermont AM, et al. ESMO 2016; abstract LBA2_PR.
2. Eggermont AM, et al. N Engl J Med 2016;375:1845-55.
3. Ascierto PA, et al. ESMO 2016; abstract 1106O.
4. Wolchok JD, et al. Lancet Oncol 2010;11:155-64.
5. Hwu P, et al. ESMO 2016; abstract 1109PD.
6. Gangadhar TC, et al. ESMO 2016; abstract 1110PD.
7. Larkin J, et al. N Engl J Med 2015;373:23-34.
8. Blank CU, et al. ESMO 2016; abstract LBA39.
9. Chesney J, et al. ESMO 2016; abstract 1108PD.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Christian U. Blank, medisch oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Waar bij het ASCO 2016-congres met name updates van vorig jaar te zien waren, hebben we bij het recente congres van de ESMO echt nieuwe data gezien in het melanoomveld, die ook zouden kunnen leiden tot wijziging van de medische praktijk.
Bekend was dat de recidiefvrije overleving (RFS) verbetert door adjuvant ipilimumab te geven. Nieuwe gegevens van de EORTC 18071-studie tonen nu aan dat ook de algemene overleving (OS) significant verbetert. De behandeling kent vrij veel toxiciteit, daarom is de vraag of deze naar de kliniek zal komen of dat men gaat wachten op PD-1-remmers. Maar het is een gunstige ontwikkeling dat na een lange tijd waarin we eigenlijk alleen interferon hadden, waarvan het voordeel bovendien ter discussie stond, we nu een behandeling hebben die echt significant de overleving verbetert in de adjuvante setting.
Verrassend was de fase 3-studie CA184-169 gepresenteerd door Paolo Ascierto, waarin 3 mg ipilimumab werd vergeleken met 10 mg ipilimumab bij stadium III- en IV-patiënten. Ook hier verbeterde de OS significant met bijna 10%, meer dan verwacht.
Data van vroege fase 1-studies waren ook erg spannend. Een combinatie van een IDO1-remmer en checkpointinhibitie gaf een zeer veelbelovende respons. Hetzelfde gold voor de combinatie vemurafenib, cobimetinib en de PD-L1-remmer atezolizumab.
Uit eigen huis komt een studie met ipilimumab en nivolumab bij patiënten met stadium III-melanoom, waarbij we neoadjuvante met adjuvante behandeling vergeleken. Het is nog te vroeg om iets over die vergelijking te kunnen zeggen, maar we zagen dat in de neoadjuvante setting 80% van de patiënten een diepe respons kon bereiken met de combinatie ipilimumab plus nivolumab. Deze combinatie was wel erg toxisch, we moeten het beste schema nog bepalen.
Waarschijnlijk ook belangrijk voor stadium III-patiënten is de combinatie van ipilimumab met T-VEC, die een indrukwekkende verbetering liet zien van de respons vergeleken met ipilimumab alleen. Het wachten is nu op gegevens over de responsduur en overleving.
In ieder geval is dit een aantal spannende studies die ESMO echt in het licht zetten.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
