MK-6482 is een orale, selectieve remmer van hypoxia-inducible factor (HIF)-2α. Dr. Tony Choueiri (Boston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het Genitourinary Cancers Symposium van de American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU) de resultaten van een fase 1/2-studie naar dit first-in-class molecuul bij patiënten met gevorderd heldercellig niercelcarcinoom.1
Zo’n 90% van de patiënten met heldercellig niercelcarcinoom (RCC) heeft een mutatie in het von Hippel-Lindau (VHL)-gen, wat uiteindelijk leidt tot de activering van HIF-2α. MK-6482 is een selectieve remmer van HIF-2α. Vanuit een dosisescalatiecohort bij solide tumoren naar dit middel werd een dosis van 120 mg eenmaal daags geselecteerd voor verdere klinische ontwikkeling. Vanuit dit dosisescalatiecohort werden 55 patiënten met gevorderd heldercellig RCC in een daaropvolgend dosisexpansiecohort geïncludeerd. De geïncludeerde patiënten waren veelal zwaar voorbehandeld: 62% van hen had drie of meer eerdere therapieën gehad. Het grootste deel van de 55 patiënten viel in de intermediair-risicogroep volgens de International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Vijf vielen in de groep met een gunstig risico en tien in de groep met een ongunstig risico. De mediane follow-up was dertien maanden.
On-target-effect
Tony Choueiri begon met het presenteren van de resultaten met betrekking tot de veiligheid. Twee patiënten (4%) maakten in totaal vier bijwerkingen van graad 4 door. Twee patiënten staakten de behandeling wegens hypoxie en bij vijf patiënten was een dosisreductie noodzakelijk wegens een behandelingsgerelateerde bijwerking. De meeste bijwerkingen waren echter graad 1 of 2. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 waren anemie (26%) en hypoxie (15%). Choueiri legde uit dat deze beide het gevolg waren van een on-target-effect van de HIF-2α-remmer.
Tumorreductie
Wat betreft de werkzaamheid werd met MK-6482 een objectief responspercentage (ORR) van 24% gevonden (alle partiële responsen). Het percentage patiënten met ziektecontrole was 80% (56% stabiele ziekte). In elke IMDC-risicogroep werden responsen gerapporteerd, met een ORR van 40% in de groep met gunstig risico, 25% in de intermediair-risicogroep en 10% in de groep met een ongunstig risico. In totaal liet 69% van de patiënten enige mate van tumorreductie zien ten opzichte van baseline (respectievelijk 80%, 62% en 50% in de groep met gunstig, intermediair en ongunstig risico). Bijna 30% van de patiënten werd na één jaar nog behandeld en de mediane behandelduur was ten tijde van deze analyse nog niet bereikt. In totaal had 81% van de patiënten een respons die minstens zes maanden aanhield. De mediane progressievrije overleving was 11 maanden: 16,5 maanden voor de groep met een gunstig risico, 11 maanden voor de intermediair-risicogroep en 6,9 maanden voor de groep met ongunstig risico.
Fase 3
Choueiri besloot op basis van deze gegevens dat MK-6482 een gunstig veiligheidsprofiel heeft, met anemie en hypoxie als on-target-bijwerkingen. Daarnaast heeft het middel volgens hem een veelbelovende klinische activiteit laten zien in alle IMDC-risicogroepen bij deze zwaar voorbehandelde patiënten met gevorderd heldercellig RCC. Choueiri liet weten dat op basis van deze resultaten een fase 3-studie geopend wordt waarin eerder behandelde patiënten met gevorderd heldercellig RCC worden gerandomiseerd tussen een behandeling met MK-6482 en everolimus.
Referentie
1. Choueiri TK, et al. ASCO-GU 2020; abstr 611.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
