In een fase 1/2-studie naar de combinatie van sitravatinib en nivolumab bij patiënten met gevorderd heldercellig niercelcarcinoom werd de juiste dosering sitravatinib met behulp van een specifiek algoritme vastgesteld op basis van zowel toxiciteit als werkzaamheid.1 Dr. Pavlos Msaouel (Houston, Verenigde Staten) kon dan ook tijdens het Genitourinary Cancers Symposium van de American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU) de meest geschikte dosering voor verder onderzoek presenteren, evenals de responsen die met deze combinatie gevonden werden.
“Sitravatinib is een nieuwe orale tyrosinekinaseremmer (TKI) gericht tegen onder andere TYRO3, AXL, MERTK, VEGFR2/PDGFR, c-Kit en c-MET”, zei Msaouel. Een mogelijk effect van dit middel in tweede of latere behandellijn bij patiënten met gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom (RCC) werd al in een eerdere fase 1b-studie aangetoond.1,2 Preklinische studies hebben daarnaast laten zien dat een combinatie van sitravatinib met nivolumab de tumorrespons kan verbeteren.3 “Deze bevindingen leidden tot onze hypothese dat sitravatinib gecombineerd kan worden met nivolumab bij patiënten met gevorderd heldercellig RCC die progressief waren op een eerdere behandeling met een angiogeneseremmer.”
EffTox-model
Het primaire doel van deze studie was het vinden van de juiste dosering sitravatinib. Hierbij werd gebruik gemaakt van het Bayesian EffTox-model waarmee onderzoek naar de juiste dosering niet alleen plaatsvindt op basis van toxiciteit, maar ook op basis van werkzaamheid. Van sitravatinib werden vier verschillende doseringen onderzocht (60, 80, 120 en 150 mg/dag) en nivolumab werd toegediend in de standaarddosering. Secundaire uitkomstmaten waren het objectieve responspercentage (ORR), progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS). Daarnaast wordt in deze studie de kwaliteit van leven nog onderzocht, alsmede enkele exploratieve uitkomstmaten, waaronder biomarkers. De inclusiecriteria kwamen overeen met die van de CheckMate 025-studie om zo een historische vergelijking mogelijk te maken.
10,3 maanden
In totaal werden veertig patiënten in de studie geïncludeerd. Van hen ontving 7,5% een dosering van 150 mg/dag, 55% kreeg 120 mg/dag, 37,5% kreeg 80 mg/dag en geen van de patiënten ontving de laagste dosering van 60 mg/dag. De ORR was 39% en 92% van de patiënten had een klinisch voordeel van deze behandeling. De mediane PFS was 10,3 maanden (95% BI 6,8-13,8), wat hoger was dan de eerder gevonden PFS van 4,6 maanden met alleen nivolumab in de CheckMate 025-studie, aldus Msaouel.4 De mediane OS was na een mediane follow-up van 17,7 maanden nog niet bereikt. “Op dit moment is 79% van de patiënten nog in leven”, zei de onderzoeker.
Dosisbeperkende toxiciteit
De meest gerapporteerde bijwerking was diarree, bij 10% van de patiënten was dit graad 3 of hoger. “Bij geen van de patiënten was dit echter het gevolg van immuungerelateerde colitis.” Msaouel liet vervolgens weten dat met sitravatinib minder hand-voethuidreacties optraden in vergelijking met andere TKI’s (alle graden: 25%, ≥ graad 3: 0%). Tien procent van de patiënten staakte de behandeling wegens behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Bij 52,5% was een dosisreductie van sitravatinib nodig wegens toxiciteit. Van deze 21 dosisbeperkende toxiciteiten (DLT’s) traden er vijftien op binnen de eerste twaalf weken van de behandeling. Msaouel: “Deze tijdsspanne lijkt dus voldoende om de belangrijkste DLT’s te vangen.” Alle drie de patiënten die de hoogste dosering van 150 mg/dag ontvingen, hadden een DLT.
Met sitravatinib plus nivolumab wordt dus een hogere ORR en PFS gezien dan met bijvoorbeeld alleen nivolumab. De combinatie had daarnaast een acceptabel bijwerkingenprofiel met goed behandelbare bijwerkingen. “Een dosering sitravatinib van 120 mg/dag werd het vaakst geselecteerd door het EffTox-model en kan als basis dienen voor verder onderzoek in fase 2”, aldus Msaouel.
Referenties
1. Msaouel P, et al. ASCO-GU 2020; abstr 612.
2. Bazhenova, et al. Ann Oncol 2018;29(suppl 8):viii133.
3. Du W, et al. JCI Insight 2018;3. pii: 124184.
4. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015;373:1803-13.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
