Bij eerder behandelde patiënten met KRASG12C-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom resulteerde behandeling met adagrasib in een objectief responspercentage van 43% en een eenjaarsoverleving van 51%. Dat bleek uit resultaten van de KRYSTAL-1-studie die dr. Alexander Spira (Fairfax, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting.
De KRASG12C-mutatie komt voor bij ongeveer 14% van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), en werkt als oncogene driver. Ongeveer een derde van hen heeft hersenmetastasen bij diagnose. Adagrasib is een covalente remmer van KRASG12C, geoptimaliseerd voor farmacokinetische eigenschappen, waaronder penetratie in de hersenen. Het vertoonde klinische activiteit bij verschillende solide tumoren met KRASG12C, waaronder NSCLC.
Alexander Spira presenteerde tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting de eerste resultaten van het fase 2-cohort van de KRYSTAL-1-studie, met registratie als doel.1 Patiënten met KRASG12C-gemuteerd NSCLC (n=116) kregen 600 mg adagrasib tweemaal daags als monotherapie. De patiënten waren eerder behandeld met mediaan twee therapielijnen, 98% kreeg zowel checkpointremmers als chemotherapie.
Diepe responsen
Onder de 112 evalueerbare patiënten was het objectieve responspercentage 43%, met een complete respons bij 1%, een partiële respons bij 42% en stabiele ziekte bij 37% van de patiënten. “De responsen bleken diep te zijn; 75% van de patiënten met een respons bereikte meer dan 50% tumorreductie”, aldus Spira.
De mediane tijd tot respons was 1,4 maanden en de mediane responsduur was 8,5 maanden. Bij een mediane follow-up van 12,9 maanden was 50% van de patiënten met een respons nog onder behandeling en vertoonde 33% nog steeds respons. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 6,5 maanden, met 29% PFS na twaalf maanden. De mediane algehele overleving was 12,6 maanden, met 71% overleving na zes maanden en 51% na twaalf maanden. De onderzoekers zagen geen significante verschillen tussen subgroepen, ook niet bij patiënten met of zonder KRASG12C-comutaties.
Intracraniële activiteit
Bij 33 patiënten met stabiele, behandelde hersenmetastasen was het intracraniële (IC) responspercentage 33%, met een mediane responsduur van 11,2 maanden. Het IC ziektecontrolepercentage was 85% en de mediane IC PFS was 5,4 maanden.
Bijwerkingen kwamen voor bij 97% van de patiënten, het vaakst voorkomend waren diarree, misselijkheid, overgeven en vermoeidheid. Het aantal bijwerkingen van graad 3 of hoger was relatief laag, aldus Spira. “Behandelingsgerelateerde bijwerkingen leidden slechts bij 7% van de patiënten tot stopzetten van de behandeling.”
De resultaten zijn simultaan gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.2 Op basis van deze resultaten zijn aanvragen voor goedkeuring ingediend in zowel de Verenigde Staten als in Europa. Een fase 3-studie is gaande waarin adagrasib wordt vergeleken met docetaxel bij eerder behandelde patiënten met KRASG12C-gemuteerd NSCLC.
Referenties
1. Spira AI, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA 9002.
2. Jänne PA, et al. N Engl J Med Jun 3 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2204619.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Tijdens de 2022 ASCO Annual Meerting was er veel aandacht voor immunotherapie bij het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Zo werden de resultaten van een door de FDA uitgevoerde analyse gepresenteerd waarin werd uitgezocht of patiënten met een PD-L1-expressie >50% betere uitkomsten hebben met chemo-immunotherapie (CIT) dan met immunotherapie alleen.1 In de Verenigde Staten worden veel patiënten met CIT behandeld ongeacht de PD-L1-expressie. In Europa is het andersom: wij behandelen patiënten met een hoge PD-L1-expressie bij voorkeur met alleen immunotherapie. Deze analyse van de FDA liet zien dat er geen statistisch significant verschil in algehele overleving (OS) was tussen patiënten die behandeld werden met CIT en patiënten die behandeld werden met immunotherapie. Dit pleit voor de Europese benadering; er is dus geen aanleiding om het beleid in Nederland bij NSCLC-patiënten met een PD-L1-expressie >50% te veranderen.
In een tweede analyse van de FDA die tijdens het ASCO-congres gepresenteerd werd, is onderzocht of de KRAS-status van patiënten van invloed was op de respons op immunotherapie.2 Voor zowel wildtype als gemuteerd KRAS waren de objectieve responspercentages het hoogst bij patiënten die behandeld waren met CIT. Bij een behandeling met alleen immunotherapie werd er geen verschil gezien in responsen tussen patiënten met een KRAS-mutatie en met wildtype KRAS. Dit is een nieuw gegeven, maar wat het precies gaat betekenen voor de dagelijkse praktijk is nog niet duidelijk. Hiervoor is verder onderzoek nodig.
Voor patiënten met de KRAS G12C-mutatie is in Nederland de KRAS-remmer sotorasib beschikbaar. In Chicago werden de resultaten van de KRYSTAL-1-studie gepresenteerd naar de werkzaamheid van een andere remmer van de KRAS G12C-mutatie: adagrasib.3 Hoewel ik had verwacht dat de uitkomsten met adagrasib iets beter zouden zijn, lijken de gepresenteerde resultaten toch redelijk overeen te komen met de resultaten met sotorasib. Ook de toxiciteit lijkt vergelijkbaar. Naast de mutatiespecifieke KRAS-remmers zijn er inmiddels ook generieke KRAS-remmers in ontwikkeling. Daar gaan we de komende jaren meer van horen. Dit is slechts het begin van de remming van de KRAS-pathway.
Tot slot werd er een interessante studie gepresenteerd van het Lung-MAP-consortium. Dit consortium probeert via DNA-analyse patiënten gericht te behandelen aan de hand van de aanwezigheid van specifieke mutaties. De onderzoekers presenteerden een studie waarin de patiënten zonder actionable mutaties gerandomiseerd zijn naar ramucirumab plus pembrolizumab of een behandeling naar keuze van de onderzoeker.4 De resultaten lieten een verschil in progressievrije overleving en OS zien ten faveure van de patiënten die behandeld waren met ramucirumab plus pembrolizumab. Er is veel belangstelling voor de combinatie van VEGF-remming en PD-(L)1-blokkade. Theoretisch is er ook een goede rationale voor deze combinatie, die ondersteund wordt door in-vitrostudies. En dit is een van de eerste studies die laat zien dat het combineren van VEGF- en PD-1-remming van nut kan zijn voor NSCLC-patiënten. Ik verwacht dat we ook hier nog veel van gaan horen.
Referenties
1. Akinboro O, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9000.
2. Nakajima EC, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9001.
3. Spira AI, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA 9002.
4. Reckamp KL, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9004.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studies ook patritumab deruxtecan bij NSCLC-patiënten met wildtype EGFR, de NADIM II-studie naar neoadjuvante immunotherapie bij resectabel stadium IIIA-NSCLC, en nieuwe ontwikkelingen voor NSCLC-patiënten met EGFR exon 20-insertiemutaties. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts