Patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom die een exon 20-insertie-mutatie hebben zijn ongevoelig voor EGFR-TKI’s. Een nieuw bispecifiek antilichaam gericht tegen EGFR en MET werd door deze patiënten goed verdragen en vertoonde een veelbelovende algehele respons van 40%. Dat blijkt uit de resultaten van de fase 1-CHRYSALIS-studie die dr. Joshua Sabari (New York, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de virtuele WCLC 2020.1
Afhankelijk van de etnische achtergrond heeft ongeveer 10-60% van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) een mutatie in de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Na L858R en exon19del zijn exon 20-insertie (ex20ins)-mutaties de meest voorkomende mutaties in EGFR bij NSCLC. Deze mutaties veranderen de vouwing van het eiwit waardoor EGFR-TKI’s niet meer kunnen binden.
Amivantamab is een volledig humaan bispecifiek antilichaam, gericht tegen zowel activerende als resistente EGFR-mutaties, alsook MET-mutaties en -amplificaties. Als monotherapie vertoonde dit middel activiteit bij patiënten met MET-amplificaties en diverse EGFR-mutaties, waaronder ex20ins.2,3 Het werd in de Verenigde Staten en China aangewezen als doorbraaktherapie voor NSCLC-patiënten met exon20ins die eerder zijn behandeld met platinumhoudende chemotherapie.
CHRYSALIS
Het doel van de CHRYSALIS-studie is om de veiligheid en effectiviteit van amivantamab te bepalen. De onderzoekers includeerden 114 patiënten met gemetastaseerd of niet-resectabel NSCLC en een ex20ins-mutatie, die progressie vertoonden op platinumhoudende chemotherapie. De aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) werd vastgesteld op 1.050 mg (patiënten <80 kg) en 1.400 mg (patiënten ≥80 kg). Het algehele responspercentage (ORR) vormde de primaire uitkomstmaat.
Eenentachtig patiënten waren lang genoeg behandeld om de effectiviteit te kunnen bepalen. Van hen was 59% vrouw, 49% Aziatisch, 53% niet-roker en 22% had hersenmetastasen in de voorgeschiedenis. Ze waren eerder behandeld met mediaan twee therapielijnen.
Verdraagbaar en robuuste effectiviteit
“Amivantamab heeft een verdraagbaar veiligheidsprofiel dat overeenkomt met remming van de EGFR- en MET-signaalpaden”, meldde Joshua Sabari. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 16% van de patiënten, en leidden slechts bij 4% van de patiënten tot stopzetting van de behandeling. Tot de bijwerkingen behoorden huiduitslag, jeuk, paronychia, stomatitis, hypoalbuminemie en perifeer oedeem. Huiduitslag kwam het vaakst voor, en leidde tot stopzetting van de behandeling bij 2% van de patiënten.
“Bij een mediane follow-up van 9,7 maanden vertoonde amivantamab een robuuste effectiviteit, met een ORR van 40% en een mediane responsduur van 11,1 maanden. De mate van klinisch voordeel was 74%”, aldus Sabari. De onderzoekers zagen antitumoractiviteit in alle geanalyseerde subgroepen. De locatie van de ex20ins-mutatie had geen invloed op de respons. Ten tijde van de analyse was 47% van de patiënten nog onder behandeling, en bij 63% duurde de respons zes maanden of langer. De mediane progressievrije overleving was 8,3 maanden en de mediane algehele overleving was 22,8 maanden.
Momenteel worden combinaties met amivantamab geëvalueerd in twee fase 3-studies bij patiënten met NSCLC en EGFR-mutaties (NCT04538664, NCT04487080).
Referenties
1. Sabari JK, et al. WCLC 2020; abstr OA04.04.
2. Haura EB, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): 9009.
3. Park K, et al. J Clin Oncol 2020;38 (suppl): abstr 9512.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
CodeBreaK 100
Op het gebied van de doelgerichte therapieën stak de CodeBreaK 100-studie er met kop en schouders bovenuit tijdens de virtuele WCLC 2020.1 Dit was een single-arm fase 2-studie naar de effecten van sotorasib, een KRASG12C-remmer, bij patiënten met KRAS p.G12C-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom. Van de 126 geïncludeerde patiënten had 37% een partiële remissie of beter. Belangrijk is ook dat slechts 16% progressieve ziekte had als beste uitkomst, de rest vertoonde bij de eerste responsevaluatie stabiele ziekte of beter. De belangrijkste toxiciteit was diarree (graad 3 bij 4% van de patiënten). Al met al was dit een behandeling die heel goed werd getolereerd, met een hoog responspercentage, een mediane progressievrije overleving (PFS) van bijna zeven maanden en een algehele overleving (OS) van ongeveer tien maanden. Hiermee werden de bevindingen van de fase 1-studie bevestigd, wat de hoop geeft dat we dit middel in de nabije toekomst voor deze ziekte verder kunnen ontwikkelen.
ADAURA
De ADAURA-studie heeft al indrukwekkende resultaten laten zien bij patiënten met resectabel niet-kleincellig longcarcinoom met EGFR-mutaties die na een complete resectie drie jaar lang adjuvant osimertinib kregen. Tijdens WCLC 2020 werden patiëntgerapporteerde uitkomsten gepresenteerd, waaruit bleek dat er geen verschil was in kwaliteit van leven tussen patiënten die werden behandeld met osimertinib, vergeleken met placebo.2 Dit is opvallend, ten eerste omdat het aantoont dat de bijwerkingen van osimertinib weinig impact hebben op de kwaliteit van leven. Of de terugkeer van de kanker dan ook geen impact had op de kwaliteit van leven werd niet duidelijk, daarvoor moeten we de publicatie afwachten.
Een ander belangrijk issue van dit onderzoek was dat 40% van de patiënten na resectie geen adjuvante chemotherapie had gekregen. Het positieve effect van osimertinib op de terugkeer van de kanker bleek echter even groot te zijn, met of zonder adjuvante chemotherapie.3 Ook deze bevinding behoeft nader onderzoek, mogelijk ook bij patiënten met andere drivermutaties.
EGFR-exon 20-insertie-mutaties
Twee fase 2-studies betroffen de behandeling van patiënten met een EGFR-exon 20-insertie (ex20ins)-mutatie. De tyrosinekinaseremmer mobocertinib was geassocieerd met een goed responspercentage van ongeveer 30%.4 Dit middel gaf wel veel toxiciteit, vooral geassocieerd met EGFR-remming, zoals diarree en huiduitslag. Maar het zal ongetwijfeld een plaats vinden in het arsenaal dat we beschikbaar hebben voor patiënten met een EGFR-ex20ins-mutatie.
Het bispecifieke antilichaam amivantamab, gericht tegen EGFR en MET, was geassocieerd met een responspercentage van ongeveer 40%.5 Bovendien waren er minder bijwerkingen. Een nadeel is dat dit middel intraveneus moet worden toegediend, in tegenstelling tot mobocertinib dat een oraal beschikbaar middel is. Maar amivantamab zal naar verwachting een belangrijke rol krijgen bij de behandeling van deze groep patiënten.
Immunotherapie
Een belangrijke studie die gepresenteerd werd tijdens het Presidential Symposium richtte zich op de vraag of het zin heeft om ipilimumab toe te voegen aan pembrolizumab bij patiënten met een PD-L1-tumorproportiescore (TPS) van 50% of hoger. Dat heeft geen zin, bleek uit deze grote, gerandomiseerde studie.6 Zowel de PFS als OS was niet verschillend, maar de toxiciteit was wel veel erger in de combinatie- vergeleken met de monotherapiearm.
De KEYNOTE-189-studie heeft wat betreft longkanker de wereld echt veranderd. De standaardbehandeling voor adenocarcinoom of niet-planocellulair carcinoom van de long is daardoor geworden: carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab, met pembrolizumab-pemetrexed als onderhoud. De gepresenteerde driejaarsoverlevingscijfers verdubbelden bijna, van 17% naar iets meer dan 30%.7 Het is zeer belangrijk om geïnformeerd te raken over de langetermijnresultaten van die studies, om patiënten beter te kunnen informeren over wat al die extra moeite en toxiciteit oplevert. Dit levert dus echt veel op, bovendien zie je dat de curve nog geen plateau heeft bereikt.
Vermeldenswaardig is nog de studie waarbij twee kuren atezolizumab werden gegeven voorafgaand aan een operatie bij stadium II/III-longkanker. Dit leidde tot een pathologische respons bij ongeveer 8% van de patiënten, wat heel bijzonder is.8 Maar dit geeft ook aan dat bij de overige 90% een operatie nog steeds is aangewezen. Of we in de toekomst helemaal zonder lokale behandelingen kunnen is dus nog even afwachten.
In een podcast bespreekt prof. dr. Egbert Smit naast de hier genoemde studies ook een aantal studies met antibody-drugconjugaten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Referenties
1. Li BT, et al. WCLC 2020; abstr PS01.07.
2. Majem M, et al. WCLC 2020; abstr OA06.03.
3. Wu YL, et al. WCLC 2020; abstr OA06.04.
4. Zhou C, et al. WCLC 2020; abstr OA04.03.
5. Sabari JK, et al. WCLC 2020; abstr OA04.04.
6. Boyer M, et al. WCLC 2020; abstr PS01.09.
7. Gray J, et al. WCLC 2020: abstr FP13.02.
8. Lee JM, et al. WCLC 2020; abstr PS01.05.