Tijdens het recente jaarcongres van de American Society of Hematology te Orlando, Verenigde Staten, lieten verschillende studies hoopgevende resultaten zien bij de behandeling van patiënten met nieuw-gediagnosticeerde of recidiverende chronische lymfatische leukemie. Zo bleken met name obinutuzumab, ibrutinib, venetoclax en idelalisib, al dan niet in combinatie met andere middelen, geassocieerd met aanzienlijke effectiviteit en verdraagbare toxiciteit.
Ondanks vooruitgang in de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL), bijvoorbeeld met alkylerende oncolytica zoals chloorambucil, bestaat er behoefte aan effectievere middelen met een gunstig toxiciteitsprofiel. Obinutuzumab is een monoklonaal anti-CD20-antilichaam dat in combinatie met chloorambucil is geassocieerd met aanvaardbare toxiciteit en superieure werkzaamheid vergeleken met zowel chloorambucil alleen als chloorambucil plus rituximab bij patiënten met niet eerder behandelde CLL.1
De fase 3b-GREEN-studie evalueert de veiligheid en werkzaamheid van obinutuzumab met of zonder chemotherapie bij 950 patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, recidiverende of refractaire (R/R) CLL. “Behandelingen bestonden uit obinutuzumab alleen of gecombineerd met bendamustine (alle patiënten), obinutuzumab plus fludarabine en cyclofosfamide (fitte patiënten), en obinutuzumab plus chloorambucil (niet-fitte patiënten). Uitkomstmaten waren onder andere de incidentie, aard en ernst van de bijwerkingen, het door de onderzoeker bepaalde totaleresponspercentage (ORR) en de minimale residuele ziekte (MRD) beoordeeld drie maanden na de behandeling”, aldus onderzoeker prof. dr. Stephan Stilgenbauer (Ulm, Duitsland).
Veiligheid en effectiviteit
De huidige analyse van de GREEN-studie betreft een subgroep van 158 patiënten behandeld met eerstelijnsobinutuzumab plus bendamustine.2 Ruim de helft van de patiënten was niet fit en daarnaast had een aanzienlijke groep een bekende genomische afwijking, zoals een deletie van 13q (36%), 11q (18%) en 17p (8%), en trisomie van chromosoom 12 (18%). Gemuteerde IGHV en expressie van ZAP-70 of CD38 werden gedetecteerd bij respectievelijk 68%, 63% en 55% van de patiënten.
Bij 77% van de patiënten werden graad 3- tot 5-bijwerkingen waargenomen. Stilgenbauer: “De meest voorkomende bijwerkingen waren neutropenie (50%), infusiegerelateerde reacties (15%), trombocytopenie (13%) en infectie (13%). Toxiciteit leidde bij 26 patiënten (17%) tot voortijdige beëindiging van de behandeling. Acht patiënten overleden aan de gevolgen van de bijwerkingen.”
De ORR was 79% in het gehele cohort, 81% bij fitte patiënten en 76% bij de groep niet-fitte patiënten. “In de totale populatie bestonden de responsen voor 32% uit complete responsen (CR) en voor 46% uit partiële responsen (PR). Daarnaast hadden zeventien patiënten (11%) stabiele ziekte (SD). Bij twaalf van deze patiënten kon een mogelijke respons niet worden vastgesteld door het ontbreken van CT-scans”, legde Stilgenbauer uit. Na achttien maanden en een mediane observatietijd van 11,2 maanden was de mediane progressievrije overleving (PFS) nog niet bereikt.
De MRD werd beoordeeld in 102 bloedmonsters en 64 beenmergmonsters door middel van flowcytometrie uitgevoerd door een centraal laboratorium. In de intention-to-treatpopulatie was 59% van de bloedmonsters en 29% van de beenmergmonsters MRD-negatief. Dit was respectievelijk 91% en 70% voor de MRD-evalueerbare monsters. Daarnaast werd MRD-negativiteit waargenomen in het bloed van 50% van de patiënten met del(17p) CLL, en 87% van de patiënten met ongemuteerde IGHV.
“In de toekomst zou de combinatie van obinutuzumab en bendamustine een nieuwe optie kunnen vertegenwoordigen voor de behandeling van patiënten met nieuw-gediagnosticeerde R/R CLL”, concludeerde Stilgenbauer.
Ibrutinib
Ibrutinib is een remmer van Brutons tyrosinekinase, een essentiële kinase voor de signaaltransductie in B-cellen. Uit de fase 3-RESONATE-studie bleek dat ibrutinib vergeleken met ofatumumab geassocieerd is met een 78% en 57% verminderde kans op respectievelijk progressie en overlijden bij R/R CLL-patiënten.3 Bovendien liet een fase 2-studie zien dat ibrutinib ook bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten significante activiteit vertoont.4
“De gerandomiseerde, multicenter-, fase 3-RESONATE-2-studie evalueerde de effectiviteit en veiligheid van ibrutinib bij niet eerder behandelde patiënten van 65 jaar en ouder met CLL of klein lymfocytair lymfoom. Omdat chloorambucil ten tijde van het studieontwerp werd gezien als de standaardbehandeling voor deze patiëntenpopulatie, werd ibrutinib met dit oncolyticum vergeleken. De primaire uitkomstmaat was de PFS bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC). Secundaire uitkomstmaten waren de algehele overleving (OS), ORR, hematologische verbetering en veiligheid”, aldus senior onderzoeker dr. Alessandra Tedeschi (Milaan, Italië).
Gunstig baten-risicoprofiel
Na een mediane follow-up van 18,4 maanden was ibrutinib vergeleken met chloorambucil geassocieerd met een 84% lagere kans op progressie of overlijden (IRC-bepaalde mediane PFS: niet-bereikt versus 18,9 maanden; HR 0,16; p=0,001).5,6 Ook de onderzoekerbepaalde PFS liet een significant voordeel van ibrutinib zien (niet-bereikt in de ibrutinibarm versus 18,9 maanden in de controlearm; HR 0,09; p<0,0001). “De achttienmaands-PFS was 94% in de ibrutinibarm versus 45% in de chloorambucilarm. Deze resultaten bleken onafhankelijk van de patiëntkenmerken, zoals leeftijd en Rai-status, en hoogrisicofactoren als del(11q) en IGHV-mutatiestatus. Daarnaast was ibrutinib ten opzichte van chloorambucil geassocieerd met een 84% lagere kans op overlijden (HR 0,16; p=0,001). De tweejaars-OS was 98% in de ibrutinibarm en 85% in de chloorambucilarm. Ten tijde van de studievoltooiing vervolgde 87% van de patiënten in de ibrutinibarm hun behandeling met ibrutinib”, vertelde Tedeschi.
De meest voorkomende bijwerkingen in de ibrutinibarm waren diarree, vermoeidheid en hoesten. “Deze hadden vooral een lage gradering en leidden niet tot onderbreking van de behandeling. Vermoeidheid, misselijkheid, neutropenie en overgeven waren de frequentst voorkomende bijwerkingen in de chloorambucilarm en kwamen in die arm vaker voor dan in de ibrutinibarm. Samengevat kan men concluderen dat de fase 3-RESONATE-2-studie de effectiviteit van ibrutinib bij niet eerder behandelde CLL-patiënten bevestigt. Vergeleken met traditionele chemotherapie liet ibrutinib als eerstelijnsbehandeling een gunstiger baten-risicoprofiel zien”, besloot Tedeschi.
Venetoclax
CLL-patiënten met een del(17p) hebben een zeer slechte prognose en beperkte behandelingsopties. Venetoclax is een oraal beschikbare remmer van apoptoseregulator BCL2, die in CLL-cellen sterk tot expressie komt. Preklinische studies lieten zien dat venetoclax in CLL-cellen p53-onafhankelijke apoptose induceert. Bovendien bleek onlangs uit een fase 1-studie dat venetoclax is geassocieerd met een ORR van 79% bij R/R CLL.7 Zelfs bij hoogrisicopatiënten, onder wie degenen met del(17p) en gemuteerde IGHV, was de ORR hoger dan 70%.
Op basis van deze positieve resultaten initieerden Stilgenbauer en collega’s de huidige multicenter-, fase 2-studie bij patiënten met R/R del(17p) CLL. Om de kans op tumorlysissyndroom (TLS) te verlagen, werd venetoclax toegediend volgens een wekelijks dosisescalatieschema (20, 50, 100, 200, 400 mg) plus TLS-profylaxe. Vervolgens werden de patiënten tot aan progressie of ondraaglijke toxiciteit behandeld met een dagelijkse dosis van 400 mg. De primaire uitkomstmaat was de IRC-bepaalde ORR. Secundaire uitkomstmaten bestonden onder meer uit de CR- en PR-percentages, de PFS, de OS en veiligheid. De MRD in het bloed en/of beenmerg was een verkennende uitkomstmaat.
Positieve uitkomst
Tussen 2013 en 2014 werden in totaal 107 patiënten met een mediane leeftijd van 67 jaar geïncludeerd.8 “Venetoclax was geassocieerd met een IRC-bepaalde ORR van 79%. Bovendien behaalde 7,5% van de patiënten een CR of CR met onvolledig hematologisch herstel (CRi). Daarnaast lieten vrijwel alle patiënten, op vier na, binnen een mediaan van 22 dagen een normalisatie van het aantal lymfocyten zien”, aldus senior auteur Stilgenbauer. De onderzoekerbepaalde ORR was 74% en bestond uit 16% CR/CRi en 58% (nodulaire) PR. Bij 22% van de patiënten werd SD vastgesteld. De mediane tijd tot de eerste respons was 0,8 maanden en de mediane tijd tot CR/CRi 8,2 maanden. Van de 45 geanalyseerde patiënten hadden achttien patiënten een negatieve MRD-bepaling van het perifere bloed.
“Bij 96% en 76% van de patiënten werden bijwerkingen van respectievelijk elke graad en graad 3 tot 4 geconstateerd. Graad 3- tot 4-neutropenie werd waargenomen bij 40% van de patiënten, een percentage dat vergelijkbaar is met dat van eerstelijnschemotherapie. Daarom is het niet verwonderlijk dat we dit percentage in deze zwaar voorbehandelde populatie observeerden. Bovendien is het geruststellend dat infecties zeldzaam waren: graad 3- tot 4-infecties kwamen bij 21% van de patiënten voor en bovensteluchtweginfecties bij slechts 2%. Op basis van deze gegevens lijkt het aannemelijk dat venetoclax in de toekomst opgenomen zal worden in nieuwe therapiecombinaties of -sequenties bij deze hoogrisicopatiënten met del(17p) CLL”, concludeerde Stilgenbauer.
Idelalisib
Idelalisib is een remmer van de delta-isoform van het enzym fosfatidylinositol 3-kinase. Wegens aanzienlijke effectiviteit en een aanvaardbaar toxiciteitsprofiel is idelalisib in combinatie met rituximab geïndiceerd bij patiënten met recidiverende CLL en als eerstelijnsbehandeling voor CLL-patiënten die niet in aanmerking komen voor chemo-immunotherapie en bij wie de maligniteit een 17p-deletie of TP53-mutatie heeft.
De huidige gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie evalueerde bij patiënten met R/R CLL de werkzaamheid van idelalisib gecombineerd met de standaardbehandeling bestaande uit bendamustine en rituximab (BR).
Patiënten werden gerandomiseerd naar idelalisib plus BR dan wel placebo. De behandeling werd toegediend tot progressie, overlijden, ondraaglijke toxiciteit, of intrekking van consent. De primaire uitkomstmaat was de PFS, en secundaire uitkomstmaten waren onder andere de OS en ORR. “Medio oktober 2015 werd een vooraf geplande interimanalyse uitgevoerd. Als gevolg van het overweldigende voordeel van de toevoeging van idelalisib aan BR adviseerde de IRC om de studie te stoppen en de resultaten openbaar te maken”, aldus onderzoeker prof. dr. Andrew Zelenetz (New York, Verenigde Staten).
Verbeterde overleving
Analyse van de primaire uitkomstmaat liet zien dat de toevoeging van idelalisib aan BR de IRC-bepaalde mediane PFS significant verlengde: van 11,1 tot 23,1 maanden (HR 0,33; 95% BI 0,24-0,45; p<0,0001).9 “De geobserveerde mediane PFS van 11,1 maanden komt overeen met eerdere resultaten na de behandeling van R/R CLL met BR. Dit suggereert dat de verbetering in de PFS daadwerkelijk aanzienlijk is. Bovendien werd dit voordeel ook bij verschillende CLL-risicogroepen vastgesteld”, voegt Zelenetz toe. Behalve met een verlengde PFS was de toevoeging van idelalisib aan BR ook geassocieerd met een significant verbeterde OS (mediane OS in beide armen niet bereikt; 34 (16,4%) sterfgevallen in de idelalisibarm versus 51 (24,4%) in de placeboarm; HR 0,55; 95% BI 0,36-0,86; p=0,008).
“Hoewel in beide armen behandelingsgerelateerde toxiciteit werd waargenomen, was de toevoeging van idelalisib aan BR geassocieerd met een toename in ernstige bijwerkingen en onderbrekingen van de behandeling”, aldus Zelenetz. Ernstige bijwerkingen werden geconstateerd bij 66% van de patiënten in de idelalisibarm vergeleken met 44% in de placeboarm. Wegens toxiciteit werd de behandeling onderbroken bij 11% van de patiënten in de idelalisibarm en bij 6% van de patiënten in de controlearm. Daarnaast leidden bijwerkingen tot een dosisverlaging bij respectievelijk 26% en 13% van de patiënten in deze armen.
Volgens Zelenetz suggereren deze resultaten dat de combinatie van idelalisib en BR een belangrijke nieuwe behandelingsoptie is voor patiënten met R/R CLL.
Prof. dr. Arnon Kater, klinisch hematoloog, Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, bespreekt de recentste ontwikkelingen van de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) gepresenteerd tijdens het ASH-congres in Orlando, Verenigde Staten, in een video-interview. Kater benadrukte dat twee recente publicaties voorafgaand aan het ASH-congres hebben laten zien dat er een beperkte patiëntengroep met CLL zeker baat heeft bij chemo-immunotherapie. In het interview bespreekt Kater de nieuwe middelen, waarbij veel aandacht voor de kinaseremmers maar ook voor de BCL2-remmer venetoclax. Hierbij aandacht voor toevoeging chemo-immunotherapie aan kinaseremmers in recidiefsetting, langetermijndata ibrutinib, in welke lijn kinaseremmers inzetten en de studies naar monotherapie venetoclax en combinaties met chemo- en immunotherapie.
Referenties
1. Goede V, et al. N Engl J Med 2014;370:1101-10.
2. Stilgenbauer S, et al. ASH 2015; abstr 493.
3. Byrd JC, et al. N Engl J Med 2014;371:213-23.
4. Byrd JC, et al. Blood 2015;125:2497‐506.
5. Tedeschi A, et al. ASH 2015; abstr 495.
6. Burger JA, et al. N Engl J Med 2015;373:2425-37.
7. Roberts AW, et al. N Engl J Med 2015 Dec 6. [Epub ahead of publication].
8. Stilgenbauer S, et al. ASH 2015; abstr LBA-6.
9. Zelenetz AD, et al. ASH 2015; abstr LBA-5.
Dr. Robbert van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
