Internist-hematoloog dr. Jeroen Janssen, werkzaam bij de afdeling Hematologie van het VU medisch centrum te Amsterdam, vertelt dat zijn afdeling zich al jaren sterk maakt voor de vertaling van resultaten uit het laboratorium naar de kliniek. Dit geldt zeker ook voor recidiverende acute myeloïde leukemie, waarbij dringend behoefte is aan nieuwe middelen. “Translationeel onderzoek speelt een belangrijke rol bij het ontwikkelen en testen van deze middelen.”
In de eerste lijn worden patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) standaard behandeld met een combinatie van cytarabine en een antracycline. Een aanzienlijk percentage van de behandelde patiënten krijgt een recidief. Voor deze patiënten zijn de behandelopties beperkt en is de prognose slecht. “De laatste veertig jaar zijn er voor de behandeling van recidief-AML slechts drie middelen geïntroduceerd: gemtuzumab-ozogamicine, decitabine en azacitidine. Hoewel deze middelen zeker nut hebben bij de behandeling van AML, is hun effectiviteit beperkt. Bovendien werd gemtuzumab-ozogamicine, door gebrek aan bewezen effectiviteit, enkele jaren geleden van de markt gehaald. Vergeleken met de beschikbare middelen bij multipel myeloom, maligne lymfoom en chronische lymfatische leukemie loopt het aantal opties bij AML dus behoorlijk achter. Er is dan ook dringend behoefte aan nieuwe, effectieve middelen voor deze vorm van acute leukemie. Translationeel onderzoek speelt een belangrijke rol bij het ontwikkelen en testen van deze middelen”, aldus Janssen.
Phosphoproteomics
In het kader van translationeel onderzoek houdt Janssen zich onder andere bezig met phosphoproteomics bij AML. “Bij phosphoproteomics worden de eiwitten die in een cel gefosforyleerd zijn, en dus ‘aan staan’, met biochemische technieken in kaart gebracht. Bij AML weten we namelijk al best veel van afwijkingen in het DNA en RNA, maar een stuk minder van de verstoorde activering van eiwitten, terwijl juist eiwitten de cel besturen. Met eiwitten zit je ook het dichtst bij een klinische behandeling.
In ons geval houdt dit praktisch in dat we de gefosforyleerde eiwitten in AML-cellen met behulp van fosfotyrosinespecifieke antilichamen zuiveren en vervolgens in kleine stukjes knippen en met massaspectrometrie karakteriseren en kwantificeren. Het resulterende profiel van gefosforyleerde eiwitten kunnen we dan bijvoorbeeld vergelijken met dat van normale myeloïde cellen. Op basis van die vergelijking kunnen we dan vaststellen welke eiwitten en/of signaaltransductieroutes in de AML-cellen abnormaal actief zijn en mogelijk een aanjager zijn van de ziekte. Dit zijn dan mogelijk interessante kandidaten voor doelgerichte therapie.
We hebben deze techniek eerst in een aantal cellijnen uitgetest en zijn nu bezig om deze methode op primaire AML-cellen toe te passen. De experimenten met de AML-cellijnen lieten al zien dat we inderdaad in staat zijn om hypergefosforyleerde eiwitten met specifieke remmers te behandelen en zo de groei en/of overleving van de cellen te verminderen. Van sommige eiwitten, zoals gemuteerd FLT3, was deze abnormale activiteit al bekend, maar van een aantal andere was dit nog niet eerder beschreven.1
Het zou mooi zijn als we in de komende periode remmers van die eiwitten in een klinische studie bij AML kunnen onderzoeken. Ik ben er in ieder geval zeer optimistisch over en verwacht bovendien dat we deze techniek in latere instantie ook bij chronische myeloïde leukemie zullen gebruiken”, aldus Janssen.
Behandeling met ATRA
Een ander onderwerp waar Janssen aandacht aan besteedt, is de overexpressie van EVI-1 bij ongeveer 10% van de AML-patiënten. Overexpressie van dit oncogen is over het algemeen geassocieerd met resistentie tegen chemotherapie en een slechte prognose.2 Janssen: “Recent onderzoek van onze afdeling liet echter zien dat EVI-1-positieve AML-cellen wel heel goed reageren op all-trans retinoic acid (ATRA).3 Dit resultaat vormt de basis van een protocol voor een klinische studie dat ik momenteel aan het schrijven ben.
In die studie zullen we onderzoeken of de toevoeging van ATRA aan chemotherapie de kans op remissie bij patiënten met een recidief van EVI-1-positieve AML vergroot. In beginsel zullen we dit bij 25-30 patiënten gaan testen. Hopelijk kunnen we dat aantal in latere instantie uitbreiden en daarnaast ook de werkzaamheid van ATRA in de eerste lijn onderzoeken. Op onze afdeling behandelen we veel AML-patiënten, dus we zouden dit onderzoek op relatief korte termijn kunnen uitvoeren. Eerlijk gezegd denk ik dat ATRA fantastisch goed gaat werken.”
XPO1-remmer selinexor
Volgens Janssen is ook de exportine 1- (XPO1)-remmer selinexor een veelbelovend middel bij de behandeling van recidief van AML. XPO-1 faciliteert de export van eiwitten, waaronder tumorsuppressoreiwitten, en verschillende vormen van RNA uit de celkern. Omdat XPO1 in tumorcellen vaak hyperactief is, zijn er in deze cellen onvoldoende tumorsuppressoreiwitten in de celkern. Daarnaast bevordert de afwijkende activiteit van XPO1 de export, en dientengevolge de translatie, van RNA’s voor c-MYC en BCL2. Tezamen leidt dit tot een toename in oncogene eigenschappen. Door de remming van XPO1 houdt selinexor de tumorsuppressoreiwitten en c-MYC- en BCL2-RNA’s in de celkern. Bovendien liet een recente preklinische studie zien dat dit middel ook cytotoxische activiteit vertoont tegen leukemische stamcellen.4
“Hoewel het middel wel geassocieerd is met bijwerkingen, zoals vermindering van eetlust en misselijkheid, hebben wij in een fase 2-studie bij recidiverende of primair refractaire AML opvallende responsen gezien bij slechts een paar tabletjes per week. Die patiënten wonnen echt maanden aan overleving. Het opvallende is dat we bij hen in het beenmerg nog wel AML-cellen detecteerden. Overigens zal door deze positieve resultaten selinexor in combinatie met standaardchemotherapie een nieuwe experimentele arm van de gerandomiseerde HOVON-103-studie bij oudere AML-patiënten worden”, aldus Janssen.
BiTE AMG 330 en CLL-1
Ook de behandeling van AML met de zogenoemde ‘bispecifieke T-cel-engager’ (BiTE) AMG 330 noemt Janssen een interessante ontwikkeling, waar hij veel van verwacht. “Dit antilichaam herkent tegelijkertijd CD3 op T-cellen en CD33 op AML-cellen. Momenteel zijn wij de toxiciteit en werkzaamheid van AMG 330 in een internationale first in human-dosisescalatiestudie aan het onderzoeken.”
Ten slotte kijkt Janssen ook uit naar toekomstige studies met AML-specifieke chimere antigeenreceptor- (CAR)-T-cellen en een door het VU medisch centrum ontwikkelde antilichaam tegen c-type lectin-like molecule 1 (CLL-1), dat met name op leukemische stamcellen tot expressie komt.
Referenties
1. Van Alphen C, et al. Cancer Res 2015;75(15 Suppl): abstr 1820.
2. Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani S, et al. Blood 2003;101:837-45.
3. Verhagen HJ, et al. Blood 2016;127:458-63.
4. Etchin J, et al. Leukemia 2016;30:0.
Dr. Robbert van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
