De oratie van prof. dr. Christian Blank op 14 oktober jl. als bijzonder hoogleraar Interne Geneeskunde aan de Universiteit Leiden, en het daags ervoor gehouden symposium ‘Melanoombehandeling: van palliatief naar gepersonaliseerd’ schetsten een mooi overzicht van de enorme ontwikkeling die de behandeling van gemetastaseerd melanoom de afgelopen twee decennia heeft doorgemaakt. Een ontwikkeling waaraan Christian Blank meer dan één steentje heeft bijgedragen.
In zijn weblog In the pipeline van 9 september 2010 omschreef journalist Derek Lowe de status quo tot dat moment van de therapie bij gemetastaseerd melanoom cru, maar zeer treffend. ‘The standard of care for late-stage melanoma consists of everyone standing around wringing their hands’.1 Het einde van het handenwringen was echter in zicht. Drie weken eerder werd in The New England Journal of Medicine het eerste klinische succes gemeld met immunotherapie.2 “Immunotherapie, oftewel het trainen van het eigen afweersysteem om een tumor op te ruimen, was als concept al in de jaren 70 van de vorige eeuw geopperd, maar aan het begin van deze eeuw door velen afgeschreven wegens gebrek aan klinisch succes”, merkte Christian Blank tijdens zijn oratie op. Hierdoor niet ontmoedigd vertrok Blank in 2001 vanuit Regensburg (Duitsland) naar Chicago om als postdoc in het laboratorium van prof. dr. Thomas Gajewski (University of Chicago Comprehensive Cancer Center) te gaan ontrafelen wat er nodig is om T-cellen zover te krijgen melanoomcellen te herkennen, aan te vallen en te vernietigen. Blank: “Het voordeel van de toenmalige desinteresse voor immunotherapie was dat het onderzoeksveld erg overzichtelijk was. Zo waren er in 2001 slechts achttien wetenschappelijke artikelen verschenen over PD-1, het eiwit dat later een belangrijke speler bleek in de immunotherapie. Ter vergelijking: in 2021 alleen verschenen er meer dan 5.000 artikelen over PD-1.”
Emotioneel moment
Het basale onderzoek dat Blank in Chicago verrichtte, wierp licht op het belang van de micro-omgeving van de melanoomcel, blikte Gajewski in zijn symposiumvoordracht terug. “Uit Christians onderzoek met muizen werd onder andere duidelijk dat de aanwezigheid van interferon-γ niet alleen de expressie van MHC op de tumorcellen stimuleert, maar ook de expressie van PD-L1 - het ligandeiwit van PD-1 - op de melanoomcellen. En het belangrijkste, dat die aanwezigheid van PD-L1 op de tumorcellen de cytotoxische activiteit van T-cellen sterk onderdrukt.”3
Nadat hetzelfde was aangetoond bij humane melanoomcellen, was duidelijk dat de koppeling tussen PD-1 en PD-L1 een potentieel aangrijpingspunt is om cytotoxische T-cellen te ondersteunen bij het vernietigen van de melanoomcellen. De koppeling tussen PD-1 en PD-L1 was daarmee vergelijkbaar met de eerder gevonden koppeling tussen de eiwitten CTLA-4 en B7-1, het immuuncheckpoint dat bij melanoompatiënten als eerste met succes kon worden geblokkeerd (met ipilimumab).2
Voor hun voorbereidende, basale werk bij die klinische mijlpaal werden Jim Allison en Tasuku Honjo in 2018 onderscheiden met de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde. Enkele jaren na het eerste succes met ipilimumab bereikten ook twee medicijnen die aangrijpen op de koppeling tussen PD-1 en PD-L1 de kliniek.4,5 Blank: “Het was voor mij een heel emotioneel moment om in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, waar ik sinds 2007 aan verbonden ben, de eerste patiënt in Nederland met een anti-PD-1-medicijn te mogen behandelen.” De tijd van handenwringen was definitief voorbij. Blank: “Inmiddels blijft ongeveer de helft van de patiënten met gemetastaseerd melanoom na een behandeling met deze medicijnen nog jaren in leven.”
McDonalds-dieet
Dit was uiteraard een grote sprong voorwaarts, maar het feit dat (aanvankelijk) een kwart van de patiënten langdurig baat had bij de behandeling met een immuuncheckpointremmer riep meteen ook vragen op. Onder andere de fundamentele vraag wat maakt dat niet elk melanoom even goed respondeert op checkpointremmers. En de klinische vraag hoe patiënten te selecteren die de meeste kans hebben op een goede en langdurige respons. Een analyse van baselinekenmerken van behandelde patiënten leidde onder andere tot het ontwerp van de inmiddels bekende cancer immunogram, een spinnenwebdiagram dat een aantal tumor- en patiëntkenmerken opsomt die van invloed zijn op de kans op een goede respons op een behandeling met een checkpointremmer.6 Zoals het aantal cytotoxische T-cellen dat tot in de tumor weet te geraken, de expressie van PD-L1 op de tumorcellen, de mutatielast, MHC-expressie en interferon-γ-gevoeligheid van de tumor. Allemaal factoren die van invloed zijn op de micro-omgeving van de melanoomcel.
Basaal onderzoek heeft daarna nog tal van factoren en mechanismen ontrafeld die binnen deze micro-omgeving een rol spelen en die een potentieel aangrijpingspunt vormen voor verdere verbetering van de effectiviteit van de immunotherapie bij gemetastaseerd melanoom, illustreerden de diverse sprekers tijdens het symposium. Zo liet prof. dr. Ton Schumacher (Antoni van Leeuwenhoek) zien dat ook de T-cellen zelf de micro-omgeving van de tumorcel beïnvloeden, onder andere door het uitscheiden van onder andere TNF-α en interferon-γ. Beide cytokinen beïnvloeden de genexpressie van de tumorcellen, waarbij interferon-γ de tumor tot wel veertig cellagen diep gevoeliger maakt voor een antitumorimmuunrespons.7 Prof. dr. Keith Flaherty (Boston, Verenigde Staten) vertelde over de rol die de expressie van factoren als MITF, AXL en NGFR speelt in de gevoeligheid van melanomen voor immuuncheckpointremmers.8 En prof. dr. Georgina Long (Wollstonecraft, Australië) wees op de rol die het microbioom in de darm speelt op de sterkte van de respons op checkpointremmers bij melanoom.9 “Een McDonalds-dieet is geassocieerd met een slechtere respons.”
Christian Blank-trein
Om de potentie van de checkpointremmers beter te benutten, was echter een andere aanpak van de behandeling nodig. “Die werd gezet nadat Schumacher en ik op een vrijdagmiddag in 2014 samen een kop koffie dronken”, vertelde Blank. “Toen ontstond het idee om de immunotherapie toe te passen bij patiënten met stadium III-melanoom, dus ziekte die alleen is uitgezaaid naar de lymfeklieren. Daarbij wilden we tevens de behandeling niet, zoals bij de patiënten met vroeg gemetastaseerd melanoom standaard is, na de chirurgische verwijdering van metastase(s) gaan geven, maar ervoor. Een zogeheten neoadjuvante behandeling. Op theoretische gronden verwachtten we bij een neoadjuvante behandeling door de aanwezigheid van de primaire tumor een sterkere en immunologisch bredere respons van het afweersysteem tegen de tumor dan bij adjuvante behandeling. Bovendien kun je de tumor en ook aangedane lymfeklieren na verwijdering gebruiken om te zien hoe goed de patiënt op de behandeling heeft gereageerd.”
Dit was het vertrek van, zoals drs. Lisette Rozeman (Antoni van Leeuwenhoek) het in haar voordracht noemde, “de Christian Blank-trein; een rit die stapje voor stapje afkoerst op het toekomstideaal van Christian: iedere patiënt met melanoom de meest gepersonaliseerde behandeling geven die mogelijk is.” Die trein werd trouwens al snel bevolkt door een internationaal gezelschap van passagiers. In 2018 zag het International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC) het levenslicht, met Christian Blank en Georgina Long als drijvende krachten.
Willem Jansz en Abel Tasman
Het eerste station dat de trein aandeed heette OpACIN, gevolgd door OpACIN-neo. Rozeman: “Hierin toonden we aan dat korte neoadjuvante behandeling met immunotherapie uitvoerbaar en veilig is en vonden we een optimale dosis voor de immunotherapie: twee giften ipilimumab (1 mg/kg) en nivolumab (3 mg/kg). En we toonden aan dat deze korte neoadjuvante behandeling effectief is. Een hoog percentage patiënten, bijna 80%, vertoonde een complete respons in de tumorbevattende lymfeklier en bleef na het verwijderen van de lymfeklieruitzaaiingen langdurig progressievrij. Ook bleken baseline tumorkenmerken als een hoge interferon-γ-signatuur en hoge mutatielast voorspellend te zijn voor een goede respons op de neoadjuvante behandeling.”10,11
Over het beoordelen van de respons van de tumor op de neoadjuvante behandeling merkte patholoog prof. dr. Richard Scolyer (Wollstonecraft, Australië) in zijn (video)voordracht nog op dat zoiets gemakkelijker klinkt dan het is. “Als je de pathologische respons van een tumor in studies en later in de kliniek wilt gebruiken om de effectiviteit van de behandeling te meten, en eventueel om de vervolgbehandeling op te baseren, is het nodig dat er strenge spelregels zijn over hoe een patholoog deze respons moet beoordelen. Die spelregels hebben we daarom binnen het INMC opgesteld.” Scolyer zette overigens tot grote hilariteit van de aanwezigen de in Duitsland geboren en getogen Christian Blank wegens zijn warme (melanoom)banden met Australië voor het gemak op één lijn met Willem Jansz en Abel Tasman, de eerste Nederlandse zeevaarders die in respectievelijk 1606 en 1642 Australië aandeden.
Behandeling op maat
Terug naar de trein. Die reed na OpACIN-neo met gezwinde spoed door naar station PRADO, de eerste stap naar een gepersonaliseerde behandeling.12 Rozeman: “In deze studie was de respons in de tumorbevattende lymfeklier op de neoadjuvante immunotherapie leidend voor de vervolgbehandeling van de patiënt. Bij patiënten met een complete of bijna-complete pathologische respons werd geen aanvullende behandeling uitgevoerd. Patiënten met een partiële respons ondergingen een complete lymfeklierdissectie zonder adjuvante behandeling. En patiënten zonder pathologische respons kregen zowel een complete lymfeklierdissectie als één jaar adjuvante behandeling. De studie toonde aan dat bij de patiënten met een complete of bijna-complete pathologische respons - ongeveer de helft van het totaal aantal patiënten - de vervolgbehandeling kan worden weggelaten zonder dat dit nadelige effecten heeft voor de kans op terugkeer van de ziekte.”
Hiermee is de trein zeker nog niet op zijn eindstation beland. De vorig jaar gestarte, internationale fase 3-NADINA-studie heeft als doel de resultaten van de voorgaande studies in een grote groep patiënten (n=420) te bevestigen. En inmiddels is ook de eerste stap gezet naar het nog verder personaliseren van de behandeling: de neoadjuvante therapie afstemmen op de karakteristieken van de patiënt. In de (fase 1b-) DONIMI-studie is de interferon-γ-signatuur voor het eerst prospectief gebruikt om de ‘sterkte’ van de neoadjuvante behandeling te bepalen.13 In de nabije toekomst kan dit (hopelijk) leiden tot een op maat gemaakte behandeling voor alle patiënten met stadium III-melanoom, stelde Blank in zijn oratie. Daarbij bepalen uitgangskenmerken als de interferon-γ-signatuur de precieze samenstelling van de neoadjuvante immunotherapie en bepaalt vervolgens de respons op de neoadjuvante therapie de noodzaak en vorm van de vervolgbehandeling.
Talk
Voor de patiënten met een tumor die helemaal niet gevoelig is voor de neoadjuvante therapie moet gezocht worden naar manieren om deze ‘koude’ tumor ‘heet’, dat wil zeggen gevoelig voor immunotherapie, te maken. Aan het einde van zijn oratie gaf Blank een voorbeeld over hoe dit bereikt kan worden. Een voorbeeld met een wel zeer persoonlijke invalshoek. Hij wees daarvoor naar de apothekersfles met talk die de hele oratie naast hem stond, een erfstuk van zijn onlangs overleden moeder. “Eind vorig jaar hebben we bij een patiënt met een uitgezaaid melanoom in de longen die niet reageerde op de neoadjuvante immunotherapie talk in de borstholte geïnstilleerd in combinatie met nogmaals een dosis immunotherapie. De sterke immuunreactie die dit opwekte, maakte de tumor alsnog gevoelig voor immunotherapie en de tumor verdween geheel.” De patiënt in kwestie, aanwezig tijdens de oratie, kreeg van Blank de apothekersfles als aandenken mee.
Referenties
1. PLX4032: The Good News and the Bad News. Te raadplegen via www.science.org/content/blog-post/plx4032-good-news-and-bad-news
2. Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711-23.
3. Blank CU, et al. Cancer Res 2004;64:1140-5.
4. Robert C, et al. N Engl J Med 2015;372:320-30.
5. Robert C, et al. N Engl J Med 2015;372:2521-32.
6. Blank CU, et al. Science 2016;352:658-60.
7. Ribas A, et al. Cancer Discov 2022;12:2244-8.
8. Boshuizen J, et al. Nat Com 2020;11:3946.
9. Simpson RC, et al. Nat Med 2022 Sep 22. Online ahead of print.
10. Blank CU, et al. Nat Med 2018;24:1655-66.
11. Rozeman EA, et al. Lancet Oncol 2019;20:948-60.
12. Reijers IL, et al. Nat Med 2022;28:1178-88.
13. Blank CU, et al. Ann Oncol 2021;32 (suppl 5):S1315.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
