Begin dit jaar ontving internist-oncoloog dr. Adriaan Bins (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam) een Young Investigator Grant van KWF Kankerbestrijding voor onderzoek naar het voorkomen van darmkanker middels vaccinatie. “In dit project kijken we of het concept potentieel werkbaar is”, vertelt hij.
Bij huidige immunotherapieën van kanker wordt het immuunsysteem ingezet om een reeds bestaande kanker te bestrijden. Adriaan Bins wil het immuunsysteem van tevoren in stelling brengen tegen eiwitten die vroeg in de ontwikkeling van kanker ontstaan. “Zo kun je de ontwikkeling van kanker mogelijk voorkomen”, zegt hij. “Daarvoor moeten de mutaties die in het voorstadium van de kanker ontstaan wel te voorspellen zijn.”
Mutaties en neo-antigenen
Bij kankercellen komen veel mutaties in het DNA voor. Dit leidt tot expressie van afwijkende eiwitten, de zogenoemde neo-antigenen. Het immuunsysteem kan deze eiwitten herkennen. Probleem alleen: er is een enorme heterogeniteit aan afwijkende eiwitten. Ze verschillen van patiënt tot patiënt en van kankercel tot kankercel. “Voor het maken van een vaccin wil je de neo-antigenen kennen die bij een groot deel van de patiënten in veel cellen voorkomen”, merkt Bins op. “En dan ook nog eens in een vroeg stadium in de ontwikkeling van kanker. Daarnaast moeten deze neo-antigenen goed immunogeen zijn.”
CRC met een deficiëntie
De arts-onderzoeker gaat naar dergelijke neo-antigenen op zoek in colorectale carcinomen (CRC) met een defect in het mismatch-repair(MMR)-mechanisme. Dit is een enzymsysteem dat betrokken is bij de reparatie van fouten in het DNA. Dit type kanker komt veel voor bij patiënten met het lynchsyndroom. “Bij deze patiënten is een MMR-deficiëntie al congenitaal aanwezig. Zij hebben daarom ook een verhoogd risico op darmkanker, vandaar dat de beoogde MMR-deficiënte (dMMR) CRC bij hen relatief vaak voorkomen”, verklaart Bins. Daarnaast gebruikt hij darmtumoren van andere patiënten, bij wie alleen de tumor een mutatie in een MMR-gen heeft opgedaan en daardoor MMR-deficiënt is geworden.
MMR-mechanisme
Waarom MMR-deficiëntie? “Tijdens celdeling worden de twee DNA-strengen van elkaar losgemaakt en worden langs beide DNA-strengen nieuwe strengen gesynthetiseerd. Dat gaat over het algemeen perfect complementair, maar soms sluipt daar een foutje in en komen twee niet-complementaire DNA-bouwstenen, oftewel nucleotiden, tegenover elkaar te zitten. Dan heb je een mismatch. Gewoonlijk wordt deze mismatch verholpen door het MMR-mechanisme. Is dat mechanisme defect, dan blijft de mismatch zitten”, legt Bins uit. Een mismatch in een coderend gen kan leiden tot een verandering in het eiwit waar het gen voor codeert. Dat is dan een potentieel neo-antigeen.
Frameshiftpeptiden
Het verhaal wordt spectaculairder als in een coderend gen één of meer microsatellieten zitten. “Dat zijn plekken in het DNA waar een nucleotide zich vaak herhaalt, soms meer dan tien keer”, licht Bins toe. “Bij MMR-deficiënte personen gaat er tijdens de celdeling met name op deze plekken iets mis, waardoor de nieuwe microsatelliet vaak een nucleotide korter is dan het origineel. Daardoor is er niet slechts één nucleotide dat niet klopt, maar schuiven alle nucleotiden een plaats op. Het gen codeert dan voor een geheel ander eiwit. Dit zogenoemde frameshiftpeptide is zo volstrekt anders dat het immuunsysteem het als lichaamsvreemd ziet en erop reageert. Aangezien dit ontstaansmechanisme in alle dMMR CRC overeenkomt, denken we dat er een zekere uniformiteit is in frameshiftpeptiden bij een groot deel van de patiënten. Bij elkaar genomen maakt dat de frameshiftpeptiden in dMMR CRC goede kandidaatneo-antigenen voor ons doel.”
Immunogeniteit en chronologie
De immunogeniteit van de gevonden frameshiftpeptiden wordt getest in een T-celassay. Zijn goed immunogene frameshiftpeptiden geïdentificeerd, dan wordt bepaald welke daarvan vroeg in de ontwikkeling van CRC ontstaan. “Daarvoor onderzoeken we biopten van weefsels uit verschillende stadia van kanker op de aanwezigheid van die neo-antigenen: gewoon colonslijmvlies van patiënten, darmpoliepen en darmtumoren”, vertelt Bins. “Komt een frameshiftpeptide alleen in de tumoren voor, dan is deze waarschijnlijk pas in een later stadium ontstaan. Komt een frameshiftpeptide ook in de poliepen voor, dan is deze eerder ontstaan, en vinden we het peptide in normaal colonslijmvlies, dan nog eerder.”
Combinatietrial
De biopten van darmslijmvlies, -poliepen en -tumoren zijn afkomstig van CRC-patiënten die meedoen aan een immunotherapietrial. “Aangezien niet alle CRC-patiënten poliepen hebben, zoeken we ook naar poliepen in archiefmateriaal van die patiënten. Misschien zijn er al eens eerder poliepen weggehaald”, aldus Bins. De immunotherapietrial betreft behandeling met een anti-PD-1-antilichaam. Voor het vaccinatieproject krijgen patiënten ook een middel dat ervoor zorgt dat frameshiftpeptiden beter worden herkend door het immuunsysteem.
Voordelen
Mocht het concept werkbaar blijken, dan is vaccinontwikkeling de volgende stap. De beoogde doelgroep voor behandeling daarmee bestaat uit patiënten met het lynchsyndroom. Het vaccin kan bij hen de ontwikkeling van CRC tegengaan, wat altijd beter is dan moeten genezen. Bijkomend voordeel: het vaccin heeft waarschijnlijk minder bijwerkingen dan huidige immunotherapieën. “De interventie zet het afweersysteem alleen aan tegen specifieke eiwitten, terwijl huidige immunotherapieën het afweersysteem aspecifiek aanzetten, zodat het zich ook tegen gezond weefsel kan keren”, legt Bins uit.
Concept breder inzetbaar
Het concept van vaccinatie tegen neo-antigenen is volgens Bins misschien ook inzetbaar bij andere vormen van kanker waarbij de ontwikkeling van mutaties voorspelbaar is. Bijvoorbeeld bij kankertypen die gerelateerd zijn aan een verstoord APOBEC-3-mechanisme. “Dit mechanisme beschermt gewoonlijk tegen virussen door virus-DNA kapot te maken. Bij bepaalde kankertypen is het enzymsysteem ten onrechte geactiveerd en maakt dan lichaamseigen DNA kapot. Misschien verloopt dit ook volgens een voorspelbaar patroon. Het zou interessant zijn om dat uit te zoeken voor andere mutagene processen.”
Meer aandacht voor preventie
Bins vindt dat er überhaupt meer aandacht moet zijn voor preventieve behandelingen bij de bestrijding van kanker. “Preventie is altijd een beetje het ondergeschoven kindje in de oncologie, terwijl er veel middelen voor de palliatieve setting worden ontwikkeld. Maar de beste behandeling maakt de patiënt beter of voorkomt kanker. Voor de industrie is de ontwikkeling van een preventief middel misschien niet zo interessant wegens het enorm lange ontwikkeltraject, maar als academische gemeenschap moeten we meer focussen op genezing en preventie en niet zozeer op de palliatieve setting.”
Dr. Marijke van Oosten, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2018 vol 2 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
