Microsatellietinstabiliteit (MSI) komt vaak voor in tumoren van mensen met het Lynch-syndroom, ook in tumortypes waarvoor deze patiënten geen verhoogd risico hebben, zagen onderzoekers van het Radboudumc in Nijmegen. “Mensen met Lynch-syndroom die een tumor ontwikkelen hebben daardoor grote kans om gebruik te kunnen maken van immunotherapie indien nodig”, aldus prof. dr. Marjolijn Ligtenberg, hoogleraar Moleculaire tumorgenetica aan het Radboudumc. Samen met patholoog dr. Chella van der Post vertelt zij over dit onderzoek en de mogelijke implicaties.
Mensen met het Lynch-syndroom hebben mutaties in één allel van een van vier genen die betrokken zijn bij het repareren van DNA-schade. Als bij hen ook het tweede allel wegvalt, werkt het DNA-herstelmechanisme niet meer (mismatch repair deficient; dMMR). Het gevolg daarvan is microsatellietinstabiliteit (MSI), ofwel het ontstaan van vele mutaties in het DNA. Daardoor hebben deze mensen een verhoogd risico op het ontwikkelen van met name colorectale en endometriumtumoren. Ook voor een aantal andere tumoren is het risico verhoogd, maar deze treden minder frequent op.
Naast het verhoogde risico op het ontstaan van bepaalde tumoren kunnen mensen met het Lynch-syndroom net als iedereen sowieso tumoren ontwikkelen. “We weten dat veel tumoren instabiel DNA hebben, ze verliezen nogal eens een deel van een chromosoom of een geheel chromosoom”, vertelt Marjolijn Ligtenberg. “Als daar toevallig dat tweede allel op ligt wat nog functioneert, kan de tumor alsnog dMMR worden. Die cellen ontwikkelen dan ook microsatellietinstabiliteit.”
Het mooie is dat MSI-tumoren heel gevoelig blijken te zijn voor immuuncheckpointremmers, legt Ligtenberg uit: “Door de vele mutaties worden in die tumoren veel afwijkende eiwitten gevormd die onbekend zijn voor het immuunsysteem. Dat kan het immuunsysteem triggeren. Op het moment dat je de blokkade van het immuunsysteem weghaalt met immuuncheckpointremmers, zijn die cellen heel herkenbaar voor het immuunsysteem, vandaar dat die remmers zo goed werken bij patiënten met MSI-tumoren.”
Historisch cohort
Van colorectale en endometriumtumoren is bekend dat ze vaak MSI vertonen, maar wat is dan de MSI-status van andere tumoren die ontstaan bij patiënten met het Lynch-syndroom? “Om die vraag te beantwoorden, hebben we bij alle patiënten die in het Radboudumc bekend waren met het Lynch-syndroom (n=1.745) gekeken welke tumoren ze ontwikkelden”, vertelt Chella van der Post.1 “We gingen er daarbij van uit dat darm- en baarmoedertumoren zijn ontstaan in het kader van het Lynch-syndroom, en waren met name geïnteresseerd in de andere tumoren.”
Van 236 niet-colorectale en niet-endometriumtumoren was materiaal beschikbaar vanuit het landelijke PALGA-archief. Dat analyseerden ze op MMR- en MSI-status met behulp van immuunhistochemie en next-generation sequencing. Onder de geanalyseerde weefsels waren Lynch-geassocieerde tumoren zoals van de eierstok, maag, pancreas, urineleiders en dunne darm, maar ook een heel aantal andere tumoren, zoals borst-, prostaat- en slokdarmtumoren, waarvan geen verhoogd risico beschreven is bij het Lynch-syndroom.
Vaker MSI
Van der Post: “In beide groepen tumoren trad vaker MSI op dan in tumoren in de algemene populatie. Dit was het sterkst in de Lynch-geassocieerde tumoren, maar opvallend genoeg zagen we het ook relatief vaak in de groep tumoren die niet zozeer bij het Lynch-syndroom beschreven waren.” Ter vergelijking: in de normale populatie komt MSI het vaakst voor bij darmkanker (ongeveer 15%), en veel minder vaak (minder dan 1%) bij de meeste tumortypes die niet geassocieerd zijn met het Lynch-syndroom, zoals slokdarm- of borstkanker. Ligtenberg: “Wij vinden het in 37% van de niet-Lynch-geassocieerde tumoren. Dus ook in de tumoren die naar ons idee losstaan van het Lynch-syndroom, zien we vaker MSI.”
Opvallend was dat ook een subset van de geanalyseerde borsttumoren MSI vertoonde. Van der Post observeerde daarin specifieke morfologische kenmerken: “Relatief vaak waren het borsttumoren met medullaire kenmerken, een subtype met veel ontstekingscellen rondom en in de tumor. Dit is bijzonder, omdat het een kenmerk is dat sterk met MSI geassocieerd is. We zien het ook heel vaak bij darm- en baarmoederkanker. Deze medullaire borsttumoren waren in de meeste gevallen (75%) microsatellietinstabiel.” Ligtenberg: “Dit illustreert ook dat die tumoren een trigger zijn voor het immuunsysteem, er komen veel immuuncellen op af.”
Altijd testen op MSI
Dit onderzoek biedt een belangrijke boodschap voor een kleine groep bijzondere patiënten, denken de onderzoekers. Ze raden aan om tumoren bij mensen met Lynch-syndroom altijd te testen op MSI, onafhankelijk van het tumortype. Dat kan met een relatief eenvoudige eiwitkleuring, met weinig kosten qua diagnostiek, aldus Van der Post. “Wat dit onderzoek met name laat zien, is dat we voor deze patiëntengroep een heel goede, extra behandelmogelijkheid hebben. In klinische trials zien we dat het verbluffende resultaten oplevert. Immunotherapie bij een Lynch-geassocieerde tumor kan leiden tot een volledige respons, zoals we dat ook soms zien bij darmkanker. De toekomst zal moeten uitwijzen wat de plaats wordt in het behandeltraject en welke indicaties daarvoor komen.”
Het is ook belangrijk dat mensen met Lynch-syndroom hiervan op de hoogte zijn en het actief uit kunnen dragen, bij welke specialist ze ook komen, denkt Ligtenberg. Dat immunotherapie bij MSI-tumoren in Nederland valt onder de vergoede zorg is in ieder geval al goed nieuws, vindt ze. “Patiënten die al eerder behandeld zijn en MSI hebben, kunnen in aanmerking komen voor een van de checkpointremmers.”
Kiembaandiagnostiek
Daarnaast heeft dit onderzoek ook implicaties voor de diagnostiek van sporadische tumortypes, denkt Ligtenberg. Moleculair onderzoek met next-generation sequencing wordt tegenwoordig steeds vaker gedaan, en standaard worden daarbij ook MSI-markers meegenomen. Het kan dus voorkomen dat MSI wordt aangetoond bij een tumor waarvan dat niet werd verwacht. Ligtenberg: “Het is heel erg zeldzaam dat je MSI ziet bij andere tumoren dan colorectale of endometriumtumoren. Dat zou een aanleiding kunnen zijn om te kijken of bij die mensen sprake is van Lynch-syndroom. Zeker als je MSI ziet in tumoren bij mensen jonger dan 70 jaar is dat een reden om ze te verwijzen voor klinisch-genetische counseling en kiembaandiagnostiek.”
Referentie
1. Elze L, et al. J Natl Cancer Inst 2023 Apr 5. doi: 10.1093/jnci/djad063. Online ahead of print.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
