Een nieuwe behandeloptie in de derde lijn, nieuwe classificaties van chronische myeloïde leukemie (CML) en aanpassing van internationale richtlijnen vormden aanleiding voor revisie van de CML-richtlijn, waarvan de vorige versie stamt uit 2018. De nieuwe richtlijn bevat onder andere een beslisboom voor een betere afweging van de behandelopties in de eerste lijn, vertelt internist-hematoloog dr. Peter Westerweel (Albert Schweitzer ziekenhuis, Dordrecht).
Voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met CML zijn vier geregistreerde middelen beschikbaar: de eerste-generatie-tyrosinekinaseremmer (TKI) imatinib, en de tweede-generatie-TKI’s bosutinib, dasatinib en nilotinib. “De middelen zijn niet veranderd, maar wat in de richtlijn wel is veranderd is hoe je de keuze maakt tussen deze middelen”, zegt Peter Westerweel, lid van de CML-MPN-werkgroep van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON). “Dat spitst zich toe op drie vragen: ten eerste, wat is het risicoprofiel van de ziekte? Primair op basis van de EUTOS long-term survival score (ELTS), die in de vorige richtlijn ook al leidend was; ten tweede: wat is het risicoprofiel van de patiënt ten aanzien van comorbiditeiten, in het bijzonder cardiovasculaire ziekte?; en ten derde: wat vinden dokter en patiënt samen van het belang van het bereiken van behandelingsvrije remissie? Dit zijn de drie componenten op basis waarvan je een keuze maakt in de eerste lijn.”
Bij patiënten met hoog-risicoziekte (hoge ELTS) zal de voorkeur uitgaan naar een tweede-generatie-TKI. Voor patiënten met zware comorbiditeit, met name cardiovasculair, heeft imatinib de voorkeur. En als het belang van het bereiken van behandelingsvrije remissie groot is, gaat de voorkeur uit naar een tweede-generatie-TKI. “Over hoe je dit met elkaar afstemt hebben we in de richtlijn handvatten gegeven, waaronder een beslisboom met een betere afweging van het ziekterisico, het patiëntrisico en het belang van behandelingsvrije remissie.”
Verandering classificatie
“Een grote verandering in de classificatie van CML is dat de acceleratiefase niet meer als aparte fase benoemd wordt”, vertelt Westerweel. Waar CML eerst werd ingedeeld in chronische fase, acceleratiefase of blastcrisis, vervalt nu de tussencategorie en is de blastcrisis anders gedefinieerd: het blastpercentage waarbij sprake is van een blastcrisis is aangepast van ≥30% naar ≥20%. Dit is in overeenstemming met de classificatie van CML door de World Health Organization (WHO) en International Consensus Classification (ICC). “Er ontstaat nu een nieuwe groep: patiënten in de chronische fase met een hoog blastpercentage (10-19%). Dit zou je ten dele vroeger acceleratiefase noemen, maar noemen we nu chronische fase met hoog-risicokenmerken. Dat is ook een populatie waarbij je eerder zou kiezen voor een tweede-generatie-TKI.”
Aanpassing definitie hoog risico
Een andere aanvulling is dat patiënten die in hun Philadelphia-chromosoom-positieve kloon bepaalde additionele cytogenetische afwijkingen (ACA’s) hebben, ingedeeld worden bij de groep chronische fase met hoog-risicokenmerken. “Dat was al zo voor een aantal cytogenetische afwijkingen (de major route ACA’s) maar daar zijn er nu een aantal aan toegevoegd, tot een totaal van negen ACA’s die gepaard gaan met een ongunstig risicoprofiel van de ziekte.” Deze hoog-risico-ACA’s zijn onder meer in een Nederlandse studie gevalideerd, en bleken onafhankelijk te zijn van de ELTS. “Het geeft echt extra klinische informatie.”
Behandelingsvrije remissie
Meerdere studies, waaronder de Nederlands-Italiaanse HOVON-142/SUSTRENIM-studie1, hebben laten zien dat met tweede-generatie-TKI’s gemiddeld vaker een diepe remissie wordt bereikt die het mogelijk maakt om te stoppen met de behandeling. “Het grootste verschil was zichtbaar bij de patiënten met een laag risico. Wanneer het bereiken van behandelingsvrije remissie een behandeldoel is, en er geen contra-indicaties zijn zoals cardiovasculaire problemen, zou je bij deze groep de voorkeur kunnen geven aan een tweede-generatie-TKI.”
Wat meespeelt bij deze afweging is dat inmiddels ook de tweede-generatie-TKI’s uit patent gaan, waardoor het kostenaspect verandert, aldus Westerweel. “Een praktisch, maar ook maatschappelijk relevant verschil met de situatie in 2018. Dit maakt dat je laagdrempeliger kunt kiezen voor een tweede-generatie-TKI.”
Asciminib in de derde lijn
Na falen van een eerste- of tweedelijns-TKI komen patiënten toe aan een behandeling met een derdelijns-TKI. De resultaten van de ASCEMBL-studie hebben daar grote impact op gehad. In deze gerandomiseerde studie werd bosutinib vergeleken met asciminib, een TKI van een nieuwe klasse die specifiek gericht is op de ABL-myristoylpocket (STAMP).2 “Uit die studie bleek dat asciminib superieur is aan bosutinib ten aanzien van de respons en toxiciteit. Voor de derdelijnsbehandeling heeft asciminib een plek gekregen in de nieuwe richtlijn, waarbij het te verkiezen is boven bosutinib. Een grote vraag is nog hoe asciminib zich verhoudt tot ponatinib, de andere optie in de derde lijn. Daarover zijn nu geen data beschikbaar.”
Openstaande vragen
Een andere nog openstaande vraag betreft de aanwezigheid van lymfoblasten in relatie tot de definitie van blastcrisis. Westerweel: “In de WHO-definitie wordt gesteld dat de aanwezigheid van lymfoblasten gezien moet worden als een blastcrisis, maar daarbij wordt geen percentage als grens benoemd. De ICC heeft de grens op 5% gezet, maar meer onderzoek is nodig om te bepalen of dat de juiste afkapwaarde is. In afwachting daarvan adviseren we in de richtlijn om die 5% als uitgangspunt te nemen.”
Verder zijn er nog altijd weinig data beschikbaar over de optimale behandeling van blastcrisis-CML. “Dat komt tegenwoordig gelukkig zelden voor, maar dat brengt met zich mee dat het moeilijk is om hier grote studies naar te doen. Een kleinere fase 1/2-studie laat opvallend goede resultaten zien met de combinatie van ponatinib en FLAG-IDA, een in Nederland minder vaak gebruikt chemotherapieschema.3 Dat hebben we wel benoemd in de richtlijn, en mijn eigen ervaringen met dat schema zijn inmiddels ook heel positief”, meldt Westerweel.
Een internationaal punt van discussie is nog of bij behandeling van multirefractaire patiënten in de derde of latere lijn gestreefd moet worden naar een major moleculaire respons (MMR, 0,1% BCR-ABL), zoals ook het uitgangspunt is in de nieuwe richtlijn, of dat volstaan kan worden met 1% BCR-ABL als behandeldoel.
Een andere openstaande kwestie is de noodzaak van moleculaire diagnostiek naar de ASXL1-mutatie, een additionele myeloïde mutatie die relatief veel voorkomt bij patiënten met CML in de chronische fase. “Inmiddels is er toenemend bewijs dat dit een subgroep is met een gemiddeld slechtere respons, die misschien meer baat zou kunnen hebben van een tweede-generatie-TKI. Hier kan nog geen harde uitspraak over gedaan worden, maar dit hebben we provisioneel al wel opgenomen in de richtlijn.”
De nieuwe richtlijn zal naar verwachting eind dit jaar uitkomen. “We werken steeds meer toe naar een modulair systeem, waarbij ook één onderdeel van de richtlijn veranderd kan worden als er nieuwe ontwikkelingen zijn.”
Referenties
1. Pane F, et al. EHA 2022; abstr S156.
2. Réa D, et al. Blood 2021;138:2031-41.
3. Copland M, et al. Lancet Haematol 2022;9:e121-32.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
