Vijf jaar geleden zijn de eerste resultaten van de MINDACT-studie gepresenteerd en gepubliceerd. Daarna ging de follow-up van de patiënten in de studie verder. Onlangs zijn de uitkomsten gepresenteerd en gepubliceerd in The Lancet Oncology na een mediane follow-up van 8,7 jaar. Dit leverde, behalve bevestiging van de eerdere uitkomsten, ook nieuwe inzichten op, vertelt moleculair bioloog prof. dr. Laura van ’t Veer (San Francisco, Verenigde Staten).
De presentatie en aansluitende publicatie van de eerste uitkomsten van de internationale, multicenter MINDACT-studie, vijf jaar geleden, maakten één ding meteen duidelijk. Vrouwen met vroeg-stadium, klinisch hoog-risico borstkanker die volgens de MammaPrint een laag risico hebben op terugkeer van de ziekte hebben ook zonder adjuvante chemotherapie een gunstige prognose: 94,7% van hen was in de studie na vijf jaar nog vrij van afstandsmetastasen.1
“Daarmee was de primaire uitkomstmaat van de studie behaald”, blikt Laura van ’t Veer, een van de initiatiefnemers van de MINDACT-studie, terug. “Het primaire doel van de studie was namelijk om aan te tonen dat de vijfjaarsoverleving zonder afstandsmetastasen bij vrouwen die volgens klinische criteria weliswaar een hoog risico hadden op terugkeer van ziekte, maar een laag risico hierop volgens de MammaPrint, zonder adjuvante behandeling met chemotherapie ongeveer 95% zou zijn, waarbij de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval hoger moest zijn dan 92%. En dat was dus het geval: de mediane overleving zonder afstandsmetastasen was na vijf jaar 94,7% met een betrouwbaarheidsinterval van 92,5% tot 96,2%.”
Het absolute verschil in vijfjaarsoverleving zonder afstandsmetastasen tussen vrouwen die wel en vrouwen die geen adjuvante chemotherapie hadden gekregen bedroeg ten tijde van de analyse in 2016 1,5%: 95,9% met adjuvante chemotherapie tegenover 94,4% zonder chemotherapie. Dit verschil van 1,5 procentpunten was, mede doordat de MINDACT-studie hiervoor niet gepowered was, niet statistisch significant. Vrij vertaald betekent dit dat adjuvante chemotherapie bij deze vrouwen na vijf jaar statistisch gezien geen significante winst in overleving zonder afstandsmetastasen oplevert. Terwijl de adjuvante chemotherapie wel bijwerkingen veroorzaakt.
Een bescheiden verschil
De analyse in 2016 vond plaats na een mediane follow-up van de patiënten van vijf jaar. Dat betekende dat 60% van hen minimaal vijf jaar was gevolgd. Uiteraard zijn de deelnemers daarna verder gevolgd. Dat heeft in februari 2020 geleid tot een nieuwe analyse van de studie, toen de mediane follow-up inmiddels 8,7 jaar bedroeg.2 Anders gezegd: inmiddels was 92% van de deelnemers minstens vijf jaar gevolgd.
Van ‘t Veer: “De afstandsmetastasevrije overleving na vijf jaar bij de vrouwen met een klinisch hoog en volgens MammaPrint laag risico die geen adjuvante chemotherapie kregen komt nu uit op 95,1%, met een ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval van 93,1%. Een bevestiging dus van de conclusie vijf jaar geleden dat vrouwen met een laag risico volgens de MammaPrint ook zonder adjuvante chemotherapie een gunstige prognose hebben. Als we kijken naar het verschil tussen wel of geen chemotherapie in deze groep, zien we na acht jaar follow-up wel een groter verschil: met adjuvante chemotherapie 92,0% overleving zonder afstandsmetastasen tegenover 89,4% zonder adjuvante chemotherapie. Dat is een absoluut verschil van 2,6 procentpunten. Wat mij betreft nog steeds een bescheiden verschil als je de bijwerkingen van adjuvante chemotherapie in aanmerking neemt.”
50 jaar of jonger
Een verdere exploratieve analyse laat echter wel een opmerkelijk verschil zien, vertelt Van ’t Veer. “We hebben de patiënten met een laag risico volgens MammaPrint en een hoog klinisch risico, bij elkaar ruim 1.300 patiënten, in de exploratieve analyse vervolgens onderverdeeld in twee leeftijdsgroepen: ouder dan 50 jaar en 50 jaar of jonger. Die verdeling hebben we gebruikt als proxy voor de verdeling in pre- en postmenopauzaal, aangezien die status niet van alle deelnemers bekend was.”
Deze subanalyse laat zien dat bij vrouwen ouder dan 50 jaar adjuvante chemotherapie na acht jaar hoegenaamd geen winst oplevert in overleving zonder afstandsmetastasen: 90,2% tegenover 90,0%. Bij vrouwen van 50 jaar of jonger, ongeveer 260 patiënten, is er wel een verschil: zonder adjuvante chemotherapie is na acht jaar de overleving zonder afstandsmetastasen 88,6% en met adjuvante chemotherapie 93,6%. Een absoluut verschil van vijf procentpunten.
Overigens is dit verschil door het lage aantal patiënten in deze groep niet statistisch significant. Maar de bevinding sluit wel mooi aan bij de uitkomsten van een subanalyse van de TAILOR-X-studie. Ook daarin zagen de onderzoekers bij vrouwen met een lage Oncotype-DX-score en een hoog klinisch risico wel winst van adjuvante chemotherapie als zij jonger waren dan 50 jaar of premenopauzaal, en geen winst bij vrouwen van 50 jaar en ouder of postmenopauzaal.3
“Mogelijk is de winst van de adjuvante chemotherapie bij deze jonge vrouwen toe te schrijven aan de ovariumonderdrukkende werking die de chemotherapie ook heeft. Het is namelijk onwaarschijnlijk dat de directe cytotoxische werking van chemotherapie verschillend zou zijn bij pre- versus postmenopauzale vrouwen. We zagen in de MINDACT-studie bovendien dat slechts een kleine minderheid van alle jonge patiënten ovariumonderdrukkende therapie had gekregen. Dit roept dan weer de vraag op of de prognose van jonge vrouwen met een laag risico volgens de MammaPrint verder verbeterd kan worden door ovariumonderdrukkende therapie te geven. Dat moet verder onderzocht worden.”
Klinisch laag risico
Een andere exploratieve subanalyse van de MINDACT concentreert zich op de subgroep van patiënten met een klinisch laag risico op terugkeer van de ziekte (n=3.337). Deze patiënten komen in de Nederlandse klinische praktijk niet in aanmerking voor een MammaPrint en krijgen doorgaans geen adjuvante chemotherapie geadviseerd, maar wel adjuvante endocriene therapie indien de tumor hormoonreceptor-positief is. In de MINDACT-studie is bij deze patiënten wel een MammaPrint uitgevoerd: 2.745 patiënten hadden ook op basis van hun MammaPrint een laag risico op afstandsmetastasen en 592 een hoog risico.
“Na acht jaar follow-up van deze patiënten is de overleving zonder afstandsmetastasen iets beter bij de patiënten met een laag risico volgens MammaPrint dan bij de patiënten met een hoog risico volgens MammaPrint: 94,7% tegenover 91,1%. Adjuvante chemotherapie verbetert bij de patiënten met een hoog risico volgens MammaPrint de overleving zonder afstandsmetastasen na acht jaar met 1,5 procentpunten: van 90,8% naar 92,3%.
Dit roept de vraag op of voor de patiënten met een klinisch laag risico en MammaPrint hoog risico adjuvante chemotherapie zinvol is. De MINDACT-studie alleen kan hierop geen antwoord geven. We moeten kijken of aanvullende karakteristieken en/of parameters kunnen voorspellen welke vrouwen uit deze subgroep wel en welke geen baat zullen hebben bij adjuvante chemotherapie. We zagen overigens ook in deze subgroep dat leeftijd een rol speelt. De vrouwen van 50 jaar of jonger hebben meer baat bij de adjuvante chemotherapie dan de vrouwen ouder dan 50 jaar. Net als in de eerder besproken exploratieve analyse was dit verschil niet significant, mede door de kleine aantallen. Het geeft wel aan dat de MINDACT-studie niet alleen veel harde uitkomsten levert die direct toepasbaar zijn in de dagelijkse klinische praktijk, maar dat de studie ook hypothesegenererend is en daarmee een aanzet geeft tot nieuwe studies.”
Referenties
1. Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29.
2. Piccart M, et al. Lancet Oncol 2021;22:476-88.
3. Sparano JA, et al. N Engl J Med 2019;2380:2395-405.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
