Een nieuw consensusdocument van de MRD-werkgroep van European LeukemiaNet zet de jongste ontwikkelingen op het gebied van meetbare restziekte bij acute myeloïde leukemie op een rij. Bioloog prof. dr. Jacqueline Cloos (Amsterdam UMC en lid van de werkgroep) geeft een toelichting.
Het is een begrijpelijke vraag, vindt Jacqueline Cloos: als het pas drie jaar geleden is dat een consensusdocument is uitgebracht over meetbare restziekte (MRD) bij acute myeloïde leukemie (AML), waarom moet er dan nu al weer een komen? “Maar toch is het logisch”, zegt ze, “want in die tussenliggende drie jaar zijn veel resultaten uit klinische studies over het onderwerp beschikbaar gekomen. En als werkgroep hebben we veel validaties verricht om antwoord te krijgen op de vraag aan welke criteria een assay moet voldoen. Steeds meer laboratoria willen die assays gaan toepassen, omdat MRD een belangrijke prognostische factor is voor terugkeer van de ziekte.”
Er is dus veel nieuws, wil Cloos maar zeggen. Er is meer duidelijkheid over wat de beste aanpak is voor subgroepen, nu sommige mutaties heel gevoelig te meten zijn op moleculair niveau. Er zijn stappen gezet in standaardisatie van assays. Er zijn met next generation sequencing (NGS) mogelijkheden gekomen om niet slechts naar één genetische afwijking te kijken, maar direct naar meerdere. En dat laatste is belangrijk vanwege het gegeven dat er bij verschillende patiënten andere mutaties aanwezig kunnen zijn.
Gevalideerde assays nodig
Naast de laboratoria heeft ook de farmaceutische industrie grote interesse in adequate restziektemeting voor klinische studies, stelt Cloos. “Ze wil meer kunnen dan alleen een inschatting maken of de patiënt een intensieve behandeling nodig heeft, zoals allogene stamceltransplantatie, of kan volstaan met een mildere behandeling”, zegt ze.
“De MRD is daarvoor inmiddels geschikt bevonden. Maar ze wil bij een nieuwe therapie ook op basis van MRD een intermediate endpoint hebben om snel te kunnen bepalen of een nieuwe behandeling effectief is in een klinische trial. Nu moet ze wachten op de data van verbetering in overleving. Dat duurt natuurlijk veel langer.”
Als de laboratoria en de farmaceutische industrie de MRD breed willen gaan implementeren, moet sprake zijn van goed gevalideerde klinische assays. “Daarin is nu de eerste stap gezet”, zegt Cloos, “maar we gaan hier als werkgroep de komende jaren mee door, als basis om voor individuele patiënten de beste behandeling te kunnen bepalen. Samenwerking tussen laboratoria en klinische trials is hiervoor belangrijk, om vast te stellen wat de beste manier is om de MRD te gebruiken. We hopen dus dat partijen die trials gaan doen daarbij de MRD gaan implementeren, om zo aan klinische data te komen. Eenduidigheid van die data is natuurlijk belangrijk, en daarvoor moeten naast de centrale laboratoria ook de lokale laboratoria die assays gaan omarmen. We organiseren daarom workshops om ze daarover te informeren. Dit is ook onderdeel van een infraproject van KWF Kankerbestrijding dat onlangs is toegekend. Heel goed, want toepassing van die assays vraagt echt wel expertise. Een patiënt moet in elk ziekenhuis waar klinische sturing plaatsvindt op basis van MRD dezelfde uitslag krijgen, en dat vraagt om harmonisatie.”
Moleculair bioloog dr. Bert van der Reijden (Radboudumc, Nijmegen) is penvoerder van het KWF-infraproject. “Hij heeft dit geïnitieerd”, zegt Cloos. “Hij doet veel moleculaire diagnostiek voor hematologische maligniteiten en hij ziet het belang van de harmonisatie waarvoor wij ons hard maken.”
Beperkte toepassing
Nu nog wordt MRD in de klinische praktijk alleen in HOVON-verband gebruikt voor patiënten die in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie. “Toepassing ervan na twee kuren chemotherapie en remissie is op dit moment de enige klinische implementatie waarvoor het bewezen richtinggevend is bij het bepalen van de vervolgbehandeling”, zegt Cloos. “In de meeste gevallen gaat het om HOVON-patiënten die geïncludeerd worden in klinische trials op Europees niveau.”
De meeste laboratoria werken op dit moment met flowcytometrie of PCR-gebaseerde technieken. “Morfologie is niet zo gevoelig, dus het is logisch dat ze gevoeligere technieken gaan gebruiken”, zegt Cloos. “Maar nogmaals: de juiste assay is wel essentieel om werkelijk te weten wat het additionele risico voor de patiënt is om een recidief te krijgen. De assays moeten dus technisch en klinisch goed gevalideerd zijn. Een in-huisassay zal dan ook klinisch moeten worden gevalideerd en dat vraagt om data van honderden patiënten. Daarvoor zullen niet veel laboratoria de middelen hebben.”
Keuze maken
Wat betekent dit voor de praktijk? “Als het om slechts een paar patiënten per jaar gaat, zul je als laboratorium niet die MRD-assays gaan optuigen”, verwacht Cloos. “Als het er 100 per jaar zijn, is het een ander verhaal, maar dan heb je wel een handvat nodig om dat op de correcte manier op te zetten. Vandaar onze workshops. Als alternatief kun je natuurlijk ook kiezen voor samenwerking met een centraal laboratorium. Laboratoria zijn steeds meer gebonden aan strikte Europese regels, dus ze zullen ook werk moeten maken van gevalideerde tests. Kortom: als we als werkgroep de laboratoria de juiste handvatten bieden, helpt dat ze om de juiste keuze te maken.”
De Nederlandse werkgroep MRD-AML - waarbij Medlon Enschede, Radboudumc, Erasmus MC en Amsterdam UMC betrokken zijn - verzorgt MRD-workshops voor geïnteresseerde laboratoria. “Met de Europese werkgroep willen we die ook internationaal gaan aanbieden.”
Publicatie met gewicht
Het consensusdocument van de MRD-werkgroep van European LeukemiaNet is inmiddels geaccepteerd voor publicatie in het tijdschrift Blood, en is in ieder geval bij het verschijnen van dit artikel online beschikbaar. “Ik ben ervan overtuigd dat het een publicatie is waaraan veel waarde zal worden gehecht”, zegt Cloos. “In de MRD-werkgroep van European LeukemiaNet zitten veel experts, dus wat zij in dit document aan kennis bij elkaar hebben gebracht, zal als een belangrijk handvat voor de ontwikkelingen op het gebied van MRD worden beschouwd. Dat was bij het eerste consensusdocument van drie jaar geleden ook al het geval en het zal bij dit nieuwe document alleen nog maar meer zo zijn, omdat dit veel meer evidence-based is dan het vorige. Het beschrijft niet meer primair wat we als werkgroep denken, er is nu veel meer bewijs voor.”
Tegelijkertijd is Cloos ervan overtuigd dat het niet het laatste consensusdocument over dit onderwerp zal zijn. “Er is nog heel veel werk te doen, dus ik ga ervan uit dat we elke drie of vier jaar met een update zullen komen”, zegt ze. “De drive hiervoor is met name vanuit Duitsland en Nederland heel groot. Moleculair bioloog dr. Peter Valk (Erasmus MC, Rotterdam) speelt eveneens een grote rol voor het geschikt maken van de NGS-techniek voor MRD. Vanuit het voormalige VUmc heeft prof. dr. Gerrit Jan Schuurhuis - nu met pensioen maar toen hoofd van het stamcellaboratorium van de afdeling Hematologie - hierin een belangrijke rol gespeeld. Hij is met de MRD begonnen en ik ben in zijn voetsporen getreden. Ook emeritus hoogleraar prof. dr. Gert Ossekoppele is essentieel geweest in dit verband. Hij is nog steeds betrokken, gelukkig, want zijn klinische kennis is van grote waarde. Ik ben zelf heel proactief, maar ik sta wel op hun schouders.”
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
