Een nieuwe analyse van de CHAARTED-studie laat zien dat het vroegtijdig toevoegen van docetaxel aan androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met een beperkt aantal prostaatkankeruitzaaiingen geen overlevingsvoordeel biedt terwijl patiënten met meer uitgebreide ziekte hiervan wel profiteren. Ander nieuws over prostaatcarcinoom tijdens het ESMO-congres in Kopenhagen waren de negatieve resultaten van een studie met het experimentele middel custirsen.
De geüpdatete resultaten van de CHAARTED-studie waren mogelijk het meest besproken nieuws tijdens het ESMO-congres.1 Deze in 2014 gepresenteerde studie heeft tezamen met andere onderzoeksbevindingen inmiddels geleid tot aanpassing van het beleid bij mannen met gemetastaseerd prostaatcarcinoom, waardoor men hierbij nu de voorkeur geeft aan chemotherapie gecombineerd met ADT. De eerdere resultaten van de studie toonden voor patiënten met zogenoemde hoogvolumeziekte (viscerale metastasen en/of vier of meer botmetastasen waarvan ten minste één buiten de wervelkolom en het bekken) een significant overlevingsvoordeel van deze strategie ten opzichte van behandeling met alleen ADT. Bij de groep met beperkte uitzaaiingen werd destijds wel een trend gezien richting een voordeel, maar de follow-up was vanwege het lage aantal events nog te kort om harde uitspraken te kunnen doen.
Dr. Christopher Sweeney (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Verenigde Staten) presenteerde in Kopenhagen analyses met een wel voldoende lange follow-up. Hij vertelde dat er na een follow-up van 53,7 maanden 299 sterfgevallen hadden plaatsgevonden in de groep patiënten met hoogvolumeziekte (n=513) tegenover 100 in de groep met laagvolumeziekte (n=277). Uit de nieuwe analyse bleek dat de patiënten met laagvolumeziekte die waren behandeld met docetaxel geen overlevingsvoordeel hadden. In de groep patiënten met laagvolumeziekte behandeld met docetaxel plus ADT was 38,1% overleden ten opzichte van 34,3% in de ADT-groep en de mediane overleving was respectievelijk 63,5 maanden in de groep behandeld met docetaxel plus ADT en was nog niet bereikt in de ADT-groep (HR 1,04; 95% BI 0,70-1,55; p=0,86).
In de groep patiënten met hoogvolumeziekte was er wel een overlevingsvoordeel, met een mediane overleving van 52,1 maanden in de docetaxel plus ADT-groep en 34,4 maanden in de ADT-groep (HR 0,63; 95% BI 0,50-0,79; p=0,0001).
De onderzoekers concludeerden dat het voordeel van het combineren van docetaxel met ADT beperkt lijkt te zijn tot patiënten met hoogvolumeziekte.
Cabazitaxel 20 versus 25
Verder werden tijdens ESMO 2016 data over de kwaliteit van leven van deelnemers aan de FIRSTANA-studie gepresenteerd.2 In dit fase 3-onderzoek vergeleek men docetaxel als eerstelijnschemotherapie met twee doses cabazitaxel: 20 mg/m2 (C20) en 25 mg/m2 (C25). Voor het onderzoek werden 1.168 patiënten gerandomiseerd in drie groepen: C20 plus prednison; C25 plus prednison; docetaxel plus prednison. De studie vond plaats op verzoek van de registratieautoriteiten en was een voorwaarde voor de registratie van cabazitaxel.
De resultaten van behandelingen met cabazitaxel verschilden niet met die van behandeling met docetaxel wat betreft de overleving, progressievrije overleving of PSA-respons. Wel werd gezien dat in de groep behandeld met 25 mg cabazitaxel er een groter aantal responsen was ten opzichte van docetaxel (41,6% versus 30,9%; p=0,037).
De kwaliteit van leven tijdens de behandeling was vergelijkbaar in de groepen behandeld met 20 en 25 mg. Wel ging behandeling met een dosis van 20 mg cabazitaxel gepaard met een betere kwaliteit van leven ten opzichte van behandeling met docetaxel. De FACT-P-score van de met cabazitaxel behandelde groep steeg tussen de start van de behandeling en kuur 16 met 1,62, terwijl die in de docetaxelgroep met 3,83 daalde (p=0,019).
Ten slotte zagen de onderzoekers dat graad 3/4-neutropenie en de verhouding tussen neutrofielen en lymfocyten (NLR) gerelateerd waren aan de overleving van de patiënten in alle groepen. Deze factoren hebben mogelijk prognostische waarde, stellen de onderzoekers.
Ook van de PROSELICA-studie werden data over de kwaliteit van leven gepresenteerd.3 In de PROSELICA-studie vergeleek men dezelfde twee doseringen cabazitaxel als in de FIRSTANA-studie, maar bij patiënten die al eerder progressie vertoonden op een eerdere behandeling met docetaxel. In dit onderzoek bleef de kwaliteit van leven stabiel tijdens behandeling met zowel 20 als 25 mg cabazitaxel. Wel leverden ook deze studies mogelijke prognostische factoren op. Een lage NLR bij aanvang en het optreden van graad 3/4-toxiciteit waren geassocieerd met de overleving van patiënten in beide studiearmen.
Custirsen
Tevens werden de overlevingsresultaten gepresenteerd van de AFFFINITY-studie met het nieuwe middel custirsen.4 Dit medicijn, een antisense oligonucleotide, grijpt aan op clusterine, dat in kankercellen verhoogd tot expressie komt en geassocieerd is met carcinogenese en tumorgroei. Clusterine schakelt mechanismen betrokken bij apoptose uit en is betrokken bij het ontstaan van therapieresistentie. Behandeling met custirsen kan apoptose induceren en geeft mogelijk een synergistisch effect in combinatie met taxanen en mitoxantrone.
In de AFFINITY-studie werden 635 patiënten gerandomiseerd die allen eerder waren behandeld met docetaxel. De ene groep werd behandeld met 21-daagse kuren van custirsen plus cabazitaxel/prednison, de andere groep met cabazitaxel/prednison plus placebo. Patiënten werden behandeld tot ziekteprogressie of ernstige toxiciteit optrad en kregen maximaal tien kuren.
Dr. Karim Fizazi (Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk) liet zien dat er geen verschil in overleving was tussen beide groepen patiënten, met een mediane overleving van 14,2 maanden in de custirsengroep en 13,4 maanden in de placebogroep. Ook onder de patiënten met een relatief slechte prognose, die volgens een eerdere fase 2-studie mogelijk relatief veel baat hadden bij custirsen, was er geen voordeel van de behandeling, met een overleving van respectievelijk 11,1 en 10,9 maanden.
De negatieve resultaten op het gebied van prostaatcarcinoom betekenen echter niet dat het middel geen rol heeft bij de behandeling van kanker, stelde Fizazi. Hij meldde dat er momenteel een studie met custirsen loopt bij patiënten met longkanker, waarvan de resultaten eind dit jaar worden verwacht.
CARD-studie
Een nieuwe studie brengt mogelijk meer duidelijkheid rondom de optimale volgorde van behandeling bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom. In de grote Europese CARD-studie zullen in totaal 324 patiënten worden behandeld met verschillende schema’s.5 De studie betreft een directe vergelijking van cabazitaxel versus abiraterone of enzalutamide bij patiënten die eerder chemotherapie op basis van docetaxel kregen en progressie vertoonden op abiraterone of enzalutamide binnen twaalf maanden na start van deze therapie, hetzij vóór dan wel ná docetaxel. De primaire uitkomstmaat van de studie is de radiologisch bepaalde progressievrije overleving. Verder wordt gekeken naar de impact van de docetaxelbehandeling op de gevoeligheid voor behandeling met abiraterone of enzalutamide en naar markers voor resistentie tegen deze behandelingen met behulp van circulerende tumorcellen. Deze studie is momenteel ook open voor Nederlandse deelname.
Referenties
1. Sweeney C, et al. ESMO 2016; abstract 720PD.
2. Oudard S, et al. ESMO 2016; abstract 721PD.
3. De Bono JS, et al. ESMO 2016; abstract 722PD.
4. Fizazi K, et al. ESMO 2016; abstract LBA9_PR.
5. De Wit R, et al. ESMO 2016; abstract 766TiP.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Ronald de Wit, internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam
Voor de praktijk was het relevantste prostaatkankernieuws van het ESMO-congres de definitieve analyse van de CHAARTED-studie bij de patiëntengroep met laagvolumeziekte, ofwel met beperkte uitzaaiingen. In 2014 liet deze studie zien dat het vroeg geven van zes kuren docetaxel aan castratietherapie met zekerheid een voordeel oplevert bij patiënten met veel uitzaaiingen (meer dan vier bot- of orgaanuitzaaiingen). Bij patiënten met minder uitzaaiingen was er een trend richting een voordeel, maar dit kon nog niet met zekerheid worden vastgesteld.
Bij de nieuwe analyse van CHAARTED van de groep met beperkte uitzaaiingen is de trend juist verdwenen met een HR richting 1 (1,04, d.w.z. geen verschil in het voordeel van de docetaxel). Dat is behoorlijk verrassend en maakt de inzet bij de groep met één tot drie botuitzaaiingen of alleen uitgebreide klieruitzaaiingen buiten het bekken weer minder voor de hand liggend.
Hoe is dit nu te duiden? Relevant is dat in een andere positieve studie met deze behandelstrategie, STAMPEDE, de meeste patiënten voldeden aan criteria voor hoogvolumeziekte; 85% had bijvoorbeeld botuitzaaiingen. Het is dus mogelijk dat de grote winst die werd gezien bij hoogvolumeziekte bescheidener of afwezig is in de groep met laagvolumeziekte en dat dit in de STAMPEDE-studie niet zichtbaar was omdat er geen onderscheid werd gemaakt tussen de groepen. Het is echter lastig dat we niet weten waar de grens moet liggen.
Het biologische gedrag van de kanker en het effect van de chemotherapie lijken te verschillen indien er echt veel uitzaaiingen zijn. Als de uitbreiding minder evident is, moeten we individualiseren, waarbij factoren zoals gleasonscore, leeftijd en de wensen van de patiënt meewegen. In een sessie over het optimale beleid bij patiënten met oligometastatisch prostaatcarcinoom waaraan in de discussie ook Chris Sweeney (CHAARTED-studie) en Nick James (STAMPEDE-studie) deelnamen, tekende zich een dergelijk beleid af. James gaf verder aan dat in de STAMPEDE-studie nog gekeken zal worden naar het al dan niet bestaan van winst in de groep met laagvolumeziekte ten opzichte van die met hoogvolumeziekte.
Vooralsnog ben ik wat terughoudender geworden met de inzet van docetaxel indien een patiënt maar één of twee botmetastases heeft of alleen lymfeklieruitzaaiingen en bijvoorbeeld boven de 75 is en/of een tumor met een wat minder ongunstige gleasonscore van 7 heeft. Mogelijk is in deze groep de winst die met vroegtijdige chemotherapie wordt behaald wat minder groot.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
