Op basis van overtuigende uitkomsten van klinische studies zijn de afgelopen vijftien jaar diverse nieuwe opties voor de systemische behandeling van patiënten met castratieresistent prostaatkanker beschikbaar gekomen. Hoe die behandelingen uitpakken in de dagelijkse praktijk is terug te vinden in het CAPRI-register. Dr. Hans Westgeest, internist-oncoloog in Amphia, Breda, en dr. Malou Kuppen, aios radiotherapie bij Maastro, Maastricht, promoveerden afgelopen juli op hun analyses van dit register.
Tussen 2005 en 2015 gaf de EMA haar goedkeuring aan vijf verschillende medicijnen voor de behandeling van castratieresistent prostaatkanker (CRPC): docetaxel, cabazitaxel, abirateron, enzalutamide en radium-223. Goedkeuringen die enige tijd later in Nederland gevolgd werden door een positief advies van de NVMO-commissie BOM en opname in het basispakket van de zorgverzekering. Dit gebeurde uiteraard op basis van de positieve resultaten die zijn behaald in de (fase 3) registratiestudies die met deze medicijnen zijn uitgevoerd.
“Wat ik me als behandelaar dan altijd meteen afvraag is: hoe goed werken die behandelingen in de dagelijkse praktijk? En hoe beïnvloeden ze de kwaliteit van leven van de patiënt?”, schetst Hans Westgeest zijn motivatie voor het CAPRI-onderzoek, waaraan hij sinds 2011 heeft gewerkt. “In 2011, tijdens mijn opleiding in het VUmc, vroegen prof. dr. Winald Gerritsen en prof. dr. Carin Uyl-de Groot mij of ik als promovendus wilde meewerken aan het opzetten van een prostaatkankerregister. De directe aanleiding voor het opzetten van dit register, CAPRI genoemd, wat staat voor CAstration-resistant Prostate cancer RegIstry, was de introductie van cabazitaxel en abirateron als behandeling voor patiënten met CRPC. Destijds waren farmaceuten in Nederland verplicht vier jaar na de introductie van een nieuw geneesmiddel met een grote budgettaire impact observationele data te overleggen op basis waarvan de doelmatigheid van het betreffende medicijn kon worden beoordeeld. De zogeheten T4-data. In overleg met de fabrikanten van deze twee middelen hebben we toen besloten niet per medicijn data te gaan verzamelen, maar een breed ziekteregister op te zetten. Hierin zouden we zoveel mogelijk data van CRPC-patiënten verzamelen om een zo goed mogelijk beeld te krijgen van het gebruik en de effecten van deze - en toekomstige - medicijnen in de dagelijkse praktijk en het overige zorggebruik van de patiënten. De onderzoeken die zijn uitgevoerd op basis van de verzamelde gegevens vallen samen onder de noemer CAPRI-studie. Bij een deel van de patiënten zijn later met financiering door ZonMw ook kwaliteit-van-levendata verzameld en geanalyseerd. Dat deelonderzoek heet de PRO-CAPRI-studie.”
Handmatig dossiers doorgenomen
In het CAPRI-register zijn retrospectief gegevens verzameld van ruim 3.600 patiënten met CRPC uit twintig Nederlandse ziekenhuizen. “De deelnemende ziekenhuizen waren vier academische ziekenhuizen, elf STZ-centra en vijf algemene ziekenhuizen, waardoor de geïncludeerde patiënten een aardige afspiegeling vormen van het totaal”, vertelt Malou Kuppen, die in 2015 als tweede promovendus bij de CAPRI-studie aanschoof. Overigens was het een forse klus de patiënten te identificeren. Kuppen: “CRPC is geen term waarop je in de EPD’s patiënten kunt selecteren. Het is immers een bepaald stadium binnen de ziektegeschiedenis van een patiënt met prostaatkanker. Om de patiënten met CRPC op te sporen, hebben we samen met een aantal datamanagers in elk ziekenhuis handmatig alle dossiers van de afdelingen Urologie en Interne geneeskunde/oncologie van patiënten met een DBC-DOT-diagnosecode prostaatkanker uit de periode 2010 tot 2016 doorgenomen, ruim 41.000 in totaal, en hieruit de patiënten geselecteerd die voldeden aan de definitie CRPC. Van deze patiënten zijn in het register baselinekenmerken opgenomen, zoals leeftijd, Gleason-score, ziektestadium, comorbiditeit, wel of niet geopereerd en/of bestraald op de prostaat, en alle systemische therapie die is gegeven in het kader van de CRPC. Daarnaast hebben we de patiënten in de tijd gevolgd, het zorggebruik vastgelegd en uiteraard of er sprake was - en zo ja, wanneer - van ziekteprogressie en/of overlijden. En, zoals gezegd, is bij een subgroep van patiënten, 151 in totaal, met vragenlijsten ook het verloop van de kwaliteit van leven in kaart gebracht.”
Afwijkende kenmerken
Het eerste dat duidelijk werd uit de CAPRI-studie was dat de kenmerken van de real-world CRPC-patiënten afwijken van die van de patiënten die aan de klinische studies meedoen. Westgeest: “Onder de eerste ruim 1.500 patiënten die we in het register includeerden, allen gediagnosticeerd met CRPC tussen 2010 en 2013, waren er zo’n 200 die hadden meegedaan aan een klinische studie met een van de nieuwe systemische behandelingen voor CRPC. Die studiepatiënten waren significant jonger, 67 jaar tegenover 76 jaar, hadden minder comorbiditeit en waren vaker behandeld met docetaxel, en in tweede lijn met cabazitaxel, abirateron en/of enzalutamide. De mediane overleving van de patiënten die aan een studie hadden meegedaan was langer: 35 tegenover 24 maanden. Een deel van die winst is echter toe te schrijven aan het feit dat de studiepopulatie al een betere uitgangspositie had. Dat maakt duidelijk dat je dus moet oppassen met het vertalen van studie-uitkomsten naar de dagelijkse praktijk.”
Overlevingswinst verdampt
Meer in detail laten Westgeest en Kuppen dit in hun proefschriften zien ten aanzien van het effect van de tweedelijnsbehandeling met cabazitaxel (na docetaxel). Westgeest: “In ons register hadden we 173 patiënten die cabazitaxel als tweedelijnschemotherapie hadden gekregen. Van hen hadden er 109 cabazitaxel als standard of care gekregen en 64 in het kader van een klinische studie. Ook hier zagen we dat de deelnemers aan de studies gunstigere prognostische factoren hadden dan de patiënten uit de standard-of-caregroep: minder symptomen, minder viscerale metastasen, lager lactaatdehydrogenase, hoger hemoglobine, meer docetaxelcycli gehad en een langer behandelvrij interval sinds de docetaxelbehandeling. De mediane overleving was 13,6 maanden voor de studiepatiënten, wat redelijk overeenkomt met de overleving in de registratiestudie, tegenover 9,6 maanden voor de standard-of-carepatiënten. Na correctie voor prognostische factoren was er geen verschil meer in overleving. Je ziet dus dat de overlevingswinst verdampt als je de inclusiecriteria van de registratiestudie loslaat. Anders gezegd, doelmatig voorschrijven van de nieuwe vormen van behandeling is van groot belang. Ik durf daarop wel verder te gaan: de winst die je met doelmatig voorschrijven boekt, is doorgaans groter dan de winst van een nieuw geneesmiddel dat op de markt komt.”
Kwaliteit van leven
Dit neemt overigens niet weg dat Westgeest en Kuppen in hun register konden zien dat de komst van de nieuwe systemische behandelingen ook in real world hebben geleid tot een betere overleving van de patiënten. Kuppen: “Zowel bij onbehandelde CRPC-patiënten als bij patiënten die met docetaxel waren behandeld, zagen we in de tijd het gebruik van nieuwe systemische behandelingen toenemen én de mediane overleving toenemen in de periode 2010 tot 2016. Bij de behandelingsnaïeve patiënten van 28,5 naar 31 maanden vanaf de CRPC-diagnose en in de post-docetaxelgroep van 7,9 naar 12,5 maanden vanaf de progressie op docetaxel. Dus toch wel enige winst ondanks de slechtere conditie van de real-worldpatiënten. Mogelijk speelt hierbij mee dat het bredere aanbod aan behandelopties ook leidt tot andere behandelkeuzes.”
Opvallend was echter dat de langere overleving niet geassocieerd was met een betere kwaliteit van leven. Kuppen: “Integendeel zelfs. In ons kwaliteit-van-levenonderzoek bij 151 patiënten zagen we de kwaliteit-van-levenscores bij meer dan de helft van de patiënten afnemen in twee jaar tijd. Daarbij nam vooral de score voor het zogeheten rolfunctioneren af, de mogelijkheid voor de patiënt om de dagelijkse activiteiten, vrije tijd en/of werk uit te oefenen. Ik denk dat we hier in de spreekkamer toch iets mee moeten doen. Idealiter door vóór het consult via een vragenlijst bij de patiënt te inventariseren welke punten ten aanzien van de kwaliteit van leven de patiënt graag zou willen bespreken.”
Eerder palliatief team inschakelen
Hierbij enigszins aansluitend zijn de uitkomsten van de analyse die Westgeest en Kuppen maakten over de zorg aan het einde van het leven van de patiënten in het CAPRI-register. Westgeest: “Op verzoek van het Zorginstituut hebben we gekeken naar de zorg die bijna 2.500 overleden patiënten in het register hebben ondergaan in de laatste drie maanden van hun leven. Hierbij zagen we dat maar liefst 41% van hen in die drie maanden nog hoog-intensieve zorg had ontvangen. Daarbij moet je denken aan het inzetten van een nieuwe - vaak dure - systemische behandeling in de laatste maand van hun leven, continuering van een systemische behandeling in de laatste veertien dagen van het leven, langer dan veertien dagen zijn opgenomen in het ziekenhuis of op de IC. Dit is in principe niet-doelmatige en dure zorg, die bovendien in veel gevallen de kwaliteit van leven en kwaliteit van overlijden van de patiënt niet ten goede komt. We moeten proberen deze intensieve zorg te verminderen. Natuurlijk is het lastig om in te schatten of een patiënt over drie maanden nog in leven zal zijn. Maar we moeten, vind ik, eerder het palliatieve team inschakelen en meer aan advance care planning doen. Dus vooraf afspraken maken met de patiënt, diens naasten en diens huisarts over beleidsbeperkingen.”
Inmiddels is de CAPRI-3-studie gestart met uitbreiding van het aantal patiënten door ook inclusie van gemetastaseerd, hormoonsensitief prostaatkanker (zie www.stichtingcapri.nl)
Op 8 juli jl. promoveerde Hans Westgeest aan de Erasmus Universiteit Rotterdam op het proefschrift ‘And now for real. Outcomes of castration-resistant prostate cancer patients in the Netherlands’. Malou Kuppen promoveerde dezelfde dag aan de Erasmus Universiteit Rotterdam op het proefschrift ‘Quality of care in castration-resistant prostate cancer. A deep dive into the world of real-world evidence’.
In een podcast spreekt prof. dr. ir. Koos van der Hoeven met dr. Hans Westgeest uitgebreid over het CAPRI-onderzoek. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
