Door in de adjuvante setting van het HER2-positieve mammacarcinoom pertuzumab toe te voegen aan chemotherapie en trastuzumab, wordt een betere invasief-ziektevrije overleving gezien. Dit bleek uit de resultaten van de APHINITY-studie die tijdens de ASCO 2017 werden gepresenteerd. Maar naast een uitbreiding van de huidige behandeling, kwam tijdens de ASCO ook de-escalatie aan bod. In de adjuvante setting kon met de Short-HER-studie echter geen non-inferioriteit aangetoond worden van een trastuzumabbehandeling van negen weken versus een jaar. Uit de Nederlandse TRAIN-2-studie (BOOG 2012-03) bleek dat een neoadjuvante behandeling zonder antracyclines minder toxiciteit gaf dan een schema met antracyclines, zonder in te boeten op effectiviteit.
In de APHINITY-studie werd onderzocht of de invasief-ziektevrije overleving (IDFS) na drie jaar kon worden verbeterd door het toevoegen van pertuzumab aan de adjuvante behandeling met chemotherapie en trastuzumab.1 In deze studie, gepresenteerd door dr. Gunther von Minckwitz (German Breast Group, Duitsland) en inmiddels gepubliceerd in The New England Journal Medicine, werden patiënten met gereseceerd HER2-positief mammacarcinoom gerandomiseerd naar chemotherapie en trastuzumab/placebo of chemotherapie en trastuzumab/pertuzumab.2 Zowel lymfklierpositieve als -negatieve patiënten werden geïncludeerd.
Bij het analyseren van de veiligheid van deze behandeling lag een focus op cardiale toxiciteit vanwege de duale HER2-blokkade. Ook kwaliteit van leven werd gerapporteerd. In totaal werden 2.400 patiënten behandeld met trastuzumab/pertuzumab en 2.405 patiënten ontvingen trastuzumab/placebo. De geschatte IDFS na drie jaar was 94,1% voor de pertuzumabgroep en 93,2% voor de placebogroep (p=0,045). De IDFS-curves lopen echter verder uit elkaar richting de vier jaar follow-up. Uit een subgroepanalyse bleek dat het effect van het toevoegen van pertuzumab vrij homogeen is: er werd geen significantie bereikt in de onderzochte subgroepen. Wel werd er in de groep van lymfklierpositieve patiënten een verschil van 1,8% tussen beide studiearmen gevonden in het voordeel van pertuzumab. In de lymfkliernegatieve subgroep was dit verschil er niet. Ditzelfde gold voor de hormoonreceptor (HR)-negatieve versus HR-positieve groep. Wat betreft de algehele overleving (OS) werd bij de eerste interimanalyse nog geen significant verschil gevonden tussen beide studiearmen. Meer mature gegevens moeten echter worden afgewacht. De cardiale toxiciteit en kwaliteit van leven bleken ook vergelijkbaar tussen beide behandelgroepen.
Von Minckwitz concludeerde dat de APHINITY-studie voldeed aan de primaire uitkomstmaat: het verbeterde de IDFS significant. Hij gaf aan dat het belangrijk is deze studie te continueren tot tien jaar follow-up en de OS en IDFS op lange termijn te bepalen.
Short-HER-studie
Naast het uitbreiden van de adjuvante behandeling werd er bij het HER2-positief mammacarcinoom ook onderzocht of de standaard behandelduur van trastuzumab in deze setting verkort kon worden. Prof. dr. PierFranco Conte (Universiteit van Padua, Italië) presenteerde de resultaten van de Short-HER-studie, een fase 3, multicenter, non-inferioriteitsstudie, waarin patiënten (n=1.253) gerandomiseerd werden naar een lange en een korte behandelduur.3 De groep met de lange behandelduur ontving vier kuren epirubicine/cyclofosfamide, gevolgd door vier kuren docetaxel in combinatie met trastuzumab, waarna trastuzumab werd gecontinueerd tot een jaar. De groep patiënten die kort behandeld werden, ontvingen drie kuren docetaxel met trastuzumab (gedurende negen weken), gevolgd door drie kuren fluoro-uracil/epirubicine/cyclofosfamide (FEC).
De eerste primaire uitkomstmaat van deze studie was ziektevrije overleving (DFS) en de tweede primaire uitkomstmaat betrof OS. Ook werd gekeken naar het verschil in cardiale toxiciteit tussen beide armen. De DFS na vijf jaar follow-up was 87,5% voor de lange behandeling versus 85,4% voor de korte, met een HR van 1,15 (0,91-1,46). De bovenste limiet van de HR kwam hiermee boven de waarde die was gesteld voor non-inferioriteit (1,29). Uit een subgroepanalyse bleken vooral patiënten met stadium 3 en patiënten met vier of meer positieve klieren een statistisch significant voordeel te hebben van de lange behandeling. De vijfjaars-OS verschilde niet tussen beide behandelarmen (95,1% versus 95,0% voor de lange en korte arm, respectievelijk). In de groep met de lange behandeling werd echter een significante afname gevonden van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF; p=0,023). Ook werd in de lange arm meer cardiale toxiciteit van ≥ graad 2 gevonden (14,4% versus 5,1% voor de lange versus korte arm). Conte concludeerde dat met deze DFS-resultaten non-inferioriteit voor een kortere behandelduur niet geclaimd kan worden. Het toedienen van trastuzumab gedurende een jaar blijft dan ook de standaard, aldus Conte.
TRAIN-2
Ook met een Nederlandse multicenterstudie, de TRAIN-2, is de effectiviteit en veiligheid van minder behandelen onderzocht, maar dan in de neoadjuvante setting. In deze fase 3-studie werd bij het HER2-positief mammacarcinoom een behandelschema van duale HER2-blokkade (trastuzumab/pertuzumab) met chemotherapie (paclitaxel/carboplatine) en antracyclines vergeleken met dit schema zonder antracyclines.4 Drs. Mette van Ramshorst (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) presenteerde de resultaten van deze studie.
In totaal werden 438 patiënten met stadium 2 en 3 HER2-positief mammacarcinoom gerandomiseerd naar negen kuren paclitaxel/carboplatine met trastuzumab/pertuzumab of drie kuren FEC gevolgd door zes kuren paclitaxel/carboplatine met trastuzumab/pertuzumab. Primaire uitkomstmaat van deze studie was de pathologisch complete respons (pCR). De percentages pCR bleken echter niet te verschillen tussen beide studiearmen (68% versus 67% met en zonder antracyclines, respectievelijk). De primaire uitkomstmaat van de studie werd dan ook niet behaald. Wanneer gekeken werd naar HR-status, werd eveneens geen verschil gevonden in pCR tussen beide groepen. Wat betreft de toxiciteit werd in beide armen neutropenie gerapporteerd (41% met versus 47% zonder antracyclines), maar een afname in LVEF werd vaker gevonden wanneer behandeld werd met antracyclines. Ook neutropenie kwam vaker voor in deze groep. Een antracyclinevrij schema is een goed alternatief in de neoadjuvante setting in aanwezigheid van duale HER2-blokkade, zo besloot Van Ramshorst, maar verdere follow-up is nodig voor het bepalen van de OS op lange termijn.
Referenties
1. Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35: abstr LBA500.
2. Von Minckwitz G, et al. N Eng J Med 2017;377:122-31.
3. Conte P, et al. J Clin Oncol 2017;35: abstr 501.
4. Van Ramshorst MS, et al. J Clin Oncol 2017;35: abstr 507.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. Gabe Sonke, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
In de APHINITY-studie is onderzocht of het toevoegen van pertuzumab gedurende een jaar aan de adjuvante behandeling van het HER2-positief mammacarcinoom bijdraagt aan een langere IDFS en OS. Met een verschil in IDFS van ongeveer 1% tussen beide studiearmen na drie jaar follow-up, is het voordeel, hoewel net significant, klein. Op dit moment vertaalt dit resultaat zich niet door naar een OS-voordeel. Over het geheel genomen lijkt het gevonden voordeel te klein om dit adjuvante schema van trastuzumab/pertuzumab toe te passen in de klinische praktijk. Mogelijk dat in specifieke subgroepen met een relatief hoog recidiefrisico, zoals de lymfklierpositieve en HR-negatieve patiënten, het voordeel groter is, maar dit moet verder onderzocht worden.
Naast deze uitgebreidere behandeling is ook onderzocht of het mogelijk is minder te behandelen. Voor de adjuvante setting is dat gedaan met de Short-HER-studie. Hierin is trastuzumab gedurende negen weken vergeleken met trastuzumab gedurende een jaar. Ook de hoeveelheid chemotherapie was minder in de arm met negen weken trastuzumab. Hoewel de DFS- en OS-curves voor de lange en korte behandelduur vrijwel gelijk lopen, kon non-inferioriteit in deze studie niet worden aangetoond. Voor de klinische praktijk betekent dit dat de behandeling van negen weken een mogelijke optie kan zijn voor patiënten die veel bijwerkingen ervaren. Zij worden niet of nauwelijks tekort gedaan mocht de behandeling gestaakt moeten worden. Voorlopig blijft een jaar adjuvante trastuzumab echter de standaard. De volgende stap in dit onderzoek is het in een meta-analyse poolen van de studieresultaten van de Short-HER-studie met die van drie andere studies naar deze hypothese (de finHER-, PHARE- en PERSEPHONE-studie). Dan kan waarschijnlijk betrouwbaarder gezegd worden hoe groot het effect is van een kortere trastuzumabbehandeling.
De-escalatie is ook onderzocht in de neoadjuvante setting, met de TRAIN-2-studie. Aan deze Nederlandse studie hebben 37 centra meegedaan. Hierin werd, in aanwezigheid van duale HER2-blokkade, een behandelschema met antracyclines vergeleken met een schema zonder antracyclines. De pCR blijkt hetzelfde met beide schema’s. Wanneer gekeken wordt naar HR-status, blijkt dat de HR-negatieve patiënten met een pCR van 85-90% het erg goed doen. Bij de HR-positieve patiënten lag de pCR lager, rond 55%. Maar ook hier werd geen verschil gevonden tussen een behandeling met of zonder antracyclines. Wel gaf het toevoegen van antracyclines meer toxiciteit. De conclusie is dan ook dat een behandeling met antracyclines niets toevoegt. Een antracyclinevrij schema zou een nieuwe standaard kunnen zijn bij de neoadjuvante behandeling van het HER2-positief mammacarcinoom.
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
