Recidiverende ziekte na allogene stamceltransplantatie is geassocieerd met een slechte prognose bij kinderen met acute myeloïde leukemie. Daarom onderzoekt de klinische studie U-DANCE of vaccinatie met WT1-beladen dendritische cellen na transplantatie het risico op recidief kan verlagen. Medisch immunoloog dr. Stefan Nierkens en kinderarts-immunoloog dr. Caroline Lindemans vertellen over de ins en outs van deze fase 1/2-studie die binnenkort in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie in Utrecht van start gaat.
Myeloablatieve chemotherapie gevolgd door allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT) is een standaardbehandeling voor kinderen met hoog-risico acute myeloïde leukemie (AML). Ondanks een goede respons op deze behandeling krijgt ongeveer de helft van de patiënten een recidief, wat is geassocieerd met een sterk verslechterde prognose. Verschillende klinische studies doen dan ook onderzoek naar nieuwe behandelingen die het risico op recidief na alloHSCT bij kinderen kunnen verminderen zonder de behandelingsgerelateerde toxiciteit tot een ondraaglijk niveau te laten toenemen. Een van deze studies is U-DANCE.
U-DANCE
U-DANCE is een fase 1/2-studie die bij kinderen met AML de uitkomst bepaalt van WT1-beladen dendritischecel (DC)-vaccinatie na alloHSCT. De studie bestaat uit twee delen: in het eerste deel zal de veilige dosis van het vaccin worden bepaald en in het tweede deel wordt met name de recidiefvrije overleving vastgesteld. “Omdat verschillende studies hebben laten zien dat DC-vaccins bij volwassen patiënten veilig zijn, maar er onvoldoende bekend is over de veiligheid van deze DC-vaccinatie bij kinderen, volgen we in U-DANCE een leeftijdsafhankelijk vaccinatieprotocol. Volgens dit protocol zal de eerste dosis van 106 DC’s per 10 kg lichaamsgewicht aan drie relatief oudere patiënten, van 16 tot 30 jaar oud, worden gegeven. De helft van de DC’s zal intradermaal worden geïnjecteerd, de andere helft intraveneus. Verder zullen kinderen in het Prinses Máxima Centrum worden getransplanteerd en volwassen patiënten in samenwerking met het UMC Utrecht.
Als het vaccin voldoende veilig blijkt te zijn, zullen drie patiënten van tussen de 12 en 30 jaar oud gevaccineerd worden. Als ook bij hen geen problemen optreden, zullen nog negen patiënten, van 0 tot 30 jaar oud, met diezelfde dosis worden gevaccineerd. Bij dosisbeperkende toxiciteit zal een lagere dosis in een additioneel cohort worden getest voordat de studie wordt opengesteld voor de jongere kinderen.
Als niet meer dan zes van de vijftien patiënten in deel één van de studie een recidief hebben na stamceltransplantatie en vaccinatie, zal in het tweede deel van de studie het vaccin worden toegediend aan nog eens 28 patiënten in het expansiecohort”, aldus Caroline Lindemans.
Uitkomstmaten
Naast de veiligheid en recidiefvrije overleving na één jaar als coprimaire uitkomstmaten zullen in U-DANCE ook diverse secundaire en verkennende uitkomstmaten worden bepaald. “Secundaire uitkomstmaten zijn onder andere de verdraagbaarheid, de algehele overleving na één jaar, de incidentie van chronische graft-versus-hostziekte (cGVHD) en de activering van WT1-specifieke T-cellen. Verder zullen we onder andere kijken naar de reconstitutie, levensduur en functionaliteit van immuuncellen, met name van de T-celsubsets, maar bijvoorbeeld ook naar de expressie van immuuncheckpointreceptoren”, vertelt Stefan Nierkens.
Naast de beide medische centra uit Utrecht dragen verschillende organisaties bij aan U-DANCE. Hieronder de Vereniging Ouders, Kinderen en Kanker (VOKK), ZonMw, de Stichting Kinderen Kankervrij en de Dutch Childhood Oncology Group. Nierkens: “De VOKK was vanaf het begin betrokken bij het ontwerp van U-DANCE. Zo adviseerden zij bijvoorbeeld om bij de kinderen vlak voor de vaccinatie de huid te verdoven met pleisters. Daarnaast heeft de VOKK ons geholpen om informatieve brochures en filmpjes ook op de kinderen af te stemmen. Qua studieontwerp hebben we ook veel geleerd van vergelijkbare klinische studies naar DC-vaccins in andere centra, zoals het VUmc te Amsterdam en het Radboudumc te Nijmegen. Het gebruik van navelstrengbloed en het feit dat wij het vaccin bij kinderen met minimale restziekte onderzoeken zijn echter unieke aspecten van U-DANCE.”
Navelstrengbloed
In U-DANCE zal zowel het transplantaat als het DC-vaccin verkregen worden uit hematopoëtische stamcellen uit navelstrengbloed. Lindemans: “Het Prinses Máxima Centrum en het UMC Utrecht hebben veel ervaring met de transplantatie van stamcellen uit navelstrengbloed bij kinderen. Vooral kinderarts-oncoloog dr. Jaap-Jan Boelens, momenteel werkzaam in New York, Verenigde Staten, heeft veel tijd geïnvesteerd in de optimalisatie van deze vorm van allogene transplantatie. Uit zijn onderzoek blijkt onder andere dat transplantatie vanuit navelstrengbloed bij kinderen geassocieerd is met relatief weinig cGVHD en een goede immuunreconstitutie en recidiefvrije overleving.1
Uniek aan U-DANCE is dat we voor het eerst uit het bloed van één navelstreng zowel een transplantaat als een DC-vaccin zullen produceren en in een klinische studie zullen testen.” Nierkens vult aan: “Zowel de stamcellen als de DC’s zijn afkomstig van het navelstrengbloed, dat vaak in een fractie van 80% en een van 20% wordt opgeslagen. De 80%-fractie wordt gebruikt voor de transplantatie en uit de 20%-fractie worden de DC’s gekweekt. Hiervoor worden eerst de CD34-positieve stamcellen geïsoleerd, in het laboratorium in aanwezigheid van groeifactoren geëxpandeerd en daarna tot immature DC’s gedifferentieerd. Ten slotte worden de DC’s overnacht gematureerd en ingevroren. De DC’s worden bovendien beladen met overlappende peptiden van WT1, een oncogeen eiwit dat bij 70-90% van de kinderen met AML tot overexpressie komt. Met de peptiden hebben we in vitro zeer goede resultaten behaald en verliezen we beduidend minder DC’s dan bijvoorbeeld door elektroporatie van WT1-RNA.
De DC’s worden vervolgens als vaccin toegediend op het moment dat de getransplanteerde AML-patiënt een >95% donorchimerisme heeft, er voldoende T-cellen in het bloed aanwezig zijn en het risico op transplantatiegerelateerde complicaties is verminderd. Naar verwachting zal dit acht tot zestien weken na transplantatie zijn. Doel van de vaccinatie is om met de DC’s de WT1-specifieke T-cellen te activeren en een afweerreactie tegen de resterende WT-positieve AML-cellen te initiëren. Onze in-vitro-experimenten lieten eerder zien dat WT-positieve DC’s een matuur fenotype hebben, kunnen migreren en WT1-specifieke T-cellen kunnen activeren.2 Verder bleek uit een recente studie van prof. dr. Phil Greenburg (Seattle, Verenigde Staten) en collega’s bij getransplanteerde volwassenen dat de infusie van gemodificeerde T-cellen met een WT-specifieke T-celreceptor na stamceltransplantatie inderdaad de recidiefvrije overleving verbetert.”3
Ten slotte lijkt het goed mogelijk dat bij een positieve uitkomst van U-DANCE, in de toekomst ook combinaties van DC-vaccinatie en bijvoorbeeld immuuncheckpointremmers, cytokines of antigeenspecifieke T-cellen onderzocht zullen worden.
Referenties
1. Keating AK, et al. Blood Adv 2019;3:1118-28.
2. De Haar C, et al. Oncoimmunology 2015;4:e1023973.
3. Chapuis AG, et al. Nat Med 2019;25:1064-72.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
