Zijn tyrosinekinaseremmers gericht tegen VEGF bij niercelcarcinoom wel een goed idee? Dat was de provocatieve stelling die prof. dr. Arjan Griffioen (VUmc, Amsterdam) tijdens het 4e WIN-O-symposium besprak. Griffioen onderzoekt in Amsterdam de mechanismen achter angiogeneseremming en werkt aan het ontwikkelen van nieuwe angiogeneseremmers.
Middelen zoals tyrosinekinaseremmers (TKI’s) hebben enerzijds allerlei voordelen, begon Griffioen. Zo zijn dit bijvoorbeeld zogenoemde small molecules waardoor zij beter in weefsel doordringen dan antilichamen. Ook kan het een voordeel zijn dat één middel verschillende receptoren remt. Daarbij komt immuniteit tegen TKI’s weinig voor. “Maar er zijn ook nadelen”, aldus Griffioen. “De middelen kunnen gepaard gaan met serieuze toxiciteit en er ontstaat resistentie tegen de behandeling. Daarbij is er een beperkte effectiviteit. Het moet dus nog beter.”
In het laboratorium vonden Griffioen en collega’s nog een nadeel van het gebruik van TKI’s. Dat werd opgemerkt in tumorweefsel afkomstig uit een onderzoek waarbij aan mensen met gemetastaseerd niercelcarcinoom voorafgaand aan chirurgie twee kuren sunitinib was gegeven. “Het weefsel verkregen uit deze operaties was heel interessant”, vertelde Griffioen. “Want daarmee hadden we voor het eerst tumorweefsel waarin we konden kijken wat er nu eigenlijk gebeurt in de primaire tumor als je met TKI’s gaat behandelen.”
Uit het onderzoek bleek dat behandeling met sunitinib leidt tot een vermindering van de hoeveelheid bloedvaten in de tumor. “Dat geeft na twee kuren sunitinib al een reductie van ongeveer 50%”, aldus Griffioen. “Daarbij reduceer je ook het aantal prolifererende tumorcellen.”
Dat is op zich goed nieuws, stelde Griffioen, “maar wat we ook doen, is kijken naar het aantal prolifererende endotheelcellen. Dat correleert vaak sterker met de agressiviteit van de tumor. En daaruit bleek dat in weefsels die je behandelt met sunitinib veel prolifererende endotheelcellen zijn.”
Rebound effect
Een mogelijke verklaring hiervoor is een rebound effect; het snel opnieuw aangroeien van bloedvaten zodra gestopt wordt met de behandeling met angiogeneseremmers. Griffioen: “Toen we nagingen hoe dit was verlopen bij de patiënten in de studie, bleek dat er heel wat patiënten waren waarbij het de bedoeling was om te opereren op de dag nadat de sunitinibbehandeling was gestopt, maar waarbij dat niet was gelukt. Bij die patiënten was er een bepaalde periode tussen de tijd dat ze gestopt waren maar nog niet geopereerd.”
Deze periode bleek sterk te correleren met het aantal prolifererende endotheelcellen, vertelde Griffioen. “Dus je mag eigenlijk niet stoppen met VEGF-remming”, vatte de onderzoeker de bevindingen samen. “Dat is eigenlijk de boodschap. Dat zien we ook op moleculair niveau. Het aantal dagen tussen het stoppen met de therapie en de operatie heeft positieve correlaties met belangrijke groeifactoren.”
Sunitinib is daarmee eigenlijk helemaal niet zo’n goed middel, concludeerde Griffioen. “Je kunt je zelfs afvragen of je tijdens een behandelperiode waarbij je een aantal keer moet stoppen met de behandeling, je uiteindelijk niet evenveel angiogenese hebt als wanneer je helemaal niet behandeld zou hebben.”
Richten op endotheelcellen
Daarbij heeft het ook nadelen om direct te interfereren met de groeifactoren die door de tumorcellen worden uitgescheiden, stelde Griffioen. “Het is bekend dat de tumor zich hieraan adapteert en van andere signalen gebruik gaat maken. Je hebt geluk als je hier iets tegen kunt doen, maar als dat niet zo is, ben je verder van huis. Daarom denk ik dat het helemaal verkeerd is om op deze manier de angiogenese te remmen.”
Griffioen ziet belangrijke voordelen in een behandeling waarmee direct de groei van endotheelcellen wordt geremd. “Wat we met TKI’s targetten, zijn de tumorcellen. Maar wat je moet doen, is middelen maken die direct en specifiek de endotheelcellen in de tumor doodmaken of langdurig in een rustfase brengen.” Laten we ophouden met het ontwikkelen van middelen die VEGF of de VEGF-receptor targetten, concludeerde Griffioen. “Laten we kijken of we betere angiogeneseremmers kunnen maken die specifieker zijn voor endotheelcellen.”
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
