Dat steeds meer oncolytica oraal kunnen worden ingenomen, is in sommige opzichten een zegen, maar er kleven duidelijk ook nadelen aan. Niet alleen zijn patiënten nu zelf verantwoordelijk voor de correcte inname van de pillen en moeten ze dit zien in te passen in hun dagelijks leven, maar er spelen ook complicerende farmacologische aspecten. Naar aanleiding van de promotie van apotheker-onderzoeker dr. Lonneke Timmers vond op 24 juni jl. in het auditorium van het VUmc, Amsterdam, onder leiding van dr. Jacqueline Hugtenburg, apotheker en universitair hoofddocent VUmc, het tweede symposium rond dit thema plaats.
Na het drama met thalidomide (Softenon) werd in 1968 het Britse Committee of Safety of Medicines opgericht: pas na gerandomiseerd klinisch onderzoek naar de werkzaamheid en de veiligheid werden vanaf dat moment geneesmiddelen op de markt toegelaten. “Inmiddels zijn er vanwege de lange periode tussen ontwikkeling en registratie versnelde procedures ontwikkeld, maar die bieden zeker niet altijd soelaas,” stelt inleider Jacqueline Hugtenburg. “Farmaco-epidemiologisch onderzoek biedt nu de mogelijkheid het gebruik en het effect van eenmaal op de markt gebrachte middelen te monitoren.”
Orale oncolytica 3.0
Volgens prof. dr. Egbert Smit, longarts in het Antoni van Leeuwenhoek en VUmc, brachten orale oncolytica een revolutie teweeg in de longkankerzorg. “Twintig jaar geleden was een vijfjaarsoverleving bij uitgezaaide longkanker ondenkbaar, nu bereiken we die bij een klein aantal patiënten met een activerende EGFR-mutatie en met behoud van kwaliteit van leven.”
Afhankelijk van welke specifieke mutaties er in het spel zijn, kunnen deze medicamenten steeds gedifferentieerder worden ingezet. “In 2014 toonden de LUX-Lung 3- en 6- studies aan dat als longkankerpatiënten met EGFR-mutaties op enig moment worden behandeld met de tyrokinaseremmer afatinib, de mediane algehele overleving significant verbetert. Toch zullen patiënten door deze middelen niet genezen omdat er in het target-eiwit EGFR bij de helft van de patiënten een tweede mutatie optreedt (T790M), die de toegang tot de tyrosinekinasesite blokkeert. Inmiddels is er echter de remmer osimertinib ontwikkeld die zeer specifiek bindt aan het EGFR-fragment met een T790-mutatie en totaal geen bijwerkingen lijkt te hebben. Orale oncolytica 3.0!”
Longkanker bestaat volgens Smit uit een waaier van verschillende types gekenmerkt door specifieke activerende mutaties in allerlei oncogenen. “Weliswaar hebben we voor al die indicaties nu in toenemende mate effectieve oncolytica, maar vanwege de kleine patiëntengroepen zijn deze middelen nog niet allemaal geregistreerd. Zo heeft minder dan 1% van de longkankers in Nederland een BRAF-mutatie en de hiertegen gerichte effectieve, maar uiterst dure middelen dabrafinib en trametinib worden bij deze indicatie niet vergoed.”
Sms’je als reminder
Dr. Peter Westerweel, hematoloog in het Albert Schweitzer ziekenhuis in Dordrecht, besprak het gebruik van orale oncolytica in de hematologie. “Voor middelen die subcutaan of via een infuus worden toegediend, is in de kliniek doorgaans een oncologieverpleegkundige beschikbaar. Oncolytica zijn echter in toenemende mate oraal en die behandelingen verdienen intensievere begeleiding.” In het GLOBAS-programma onderzoekt men het gebruik van langdurige orale oncolytische behandeling in het Albert Schweitzer ziekenhuis.
“We inventariseren thema’s als ziektelast, bijwerkingen en ziekte-inzicht, maar ook therapietrouw. Dat laatste proberen we in samenwerking met het VUmc op peil te brengen met een speciaal interventieprogramma, waarvoor we voor zover mogelijk een web-based systeem gebruiken. Voordat de behandeling start en daarna op afgesproken momenten vult de patiënt online of op papier de vragenlijsten in. Zien we een daling van de kwaliteit van leven, dan gaan we met de patiënt in gesprek. We scoren symptomen en monitoren het medicatiegebruik real-time met elektronische pillendoosjes. Vergeet de patiënt een pil, dan krijgt deze prompt een sms-reminder en bij herhaling van de omissie neemt de verpleegkundig specialist contact op. Als interventies geven we specifieke ziekte- en medicatievoorlichting, inclusief e-coaching. Ook proberen onze verpleegkundig specialisten interventies op maat te leveren en is er een tweewekelijks MDO waarin de verpleegkundig specialist, de hematoloog en de poliklinische apotheker participeren.
Gaande het project zien we dat er steeds meer afstemming is tussen de oncologieverpleegkundige en medewerkers van de poliklinische apotheek. Ook volgen ze gezamenlijk cursussen op dit gebied.”
Gevaar van comedicatie
Voor alle orale middelen geldt dat een individuele patiënt een individuele dosis behoeft en zo’n dosis kan per patiënt enorm variëren. “Een dosis die bij de één binnen het zogeheten ‘therapeutisch venster’ valt, kan voor de ander een overdosering betekenen,” weet prof. dr. Ron Mathijssen, internist-oncoloog en klinisch farmacoloog in het Erasmus MC, Rotterdam. Nadeel van orale medicatie is volgens Mathijssen dat de biobeschikbaarheid nooit 100% is, meestal minder dan 50%. Legio factoren beïnvloeden de systemische blootstelling: lichaamsgerelateerde factoren zoals leeftijd, BMI, geslacht, ras, nier- en leverfuncties en genetische factoren, maar ook comedicatie bedoeld om bijwerkingen te verhelpen of gericht tegen aandoeningen zoals diabetes, hart- en vaatziekten of maagproblemen. Verder is de levensstijl van invloed, met factoren als dieet, roken, alcoholgebruik, en niet in de laatste plaats de mate van therapietrouw.
Ernstige onbedoelde farmacodynamische effecten van comedicatie zijn bijvoorbeeld hartritmestoornissen (QT-intervalverlenging) en hersen- of maagbloedingen. Door metabole interacties kunnen oncolytica versneld of vertraagd worden afgebroken en veel kankerpatiënten hebben daarmee te kampen. Als voorbeeld noemt Mathijssen het gebruik van tamoxifen. “Ruim tien jaar gelden werd ontdekt dat dit middel in de lever wordt omgezet in de actieve metaboliet endoxifen. Het veel voorgeschreven antidepressivum paroxetine blijkt die omzetting echter te remmen. Als tamoxifen wordt voorgeschreven vanuit de ziekenhuisapotheek en paroxetine vanuit de huisartsapotheek is de kans groot dat deze interactie wordt gemist. Pas de laatste jaren zien we het paroxetinegebruik onder tamoxifengebruikers langzaam afnemen.”
Een probleem bij tyrosinekinaseremmers (TKI’s) is dat ze QTc-tijdverlenging veroorzaken. Dat kan worden versterkt door hypokaliëmie, maar ook door andere medicamenten: de combinatie met anti-emetica als granisetron en domperidon zou acute hartdood kunnen veroorzaken. Mathijssen pleit er sterk voor altijd een ecg te maken alvorens men met TKI’s start, en dit vervolgens gedurende de therapie nogmaals te doen.
Het TKI lapatinib valt bij een vette maaltijd sneller uiteen, met een veel betere opname en hogere blootstelling als gevolg. “Als gevolg van gelijktijdig ingenomen voedsel kan bij sommige middelen de blootstelling een factor tien hoger uitpakken. Om ongewenste variaties te voorkomen is de afspraak dan ook om medicamenten altijd zonder voedsel in te nemen.”
Het uiteenvallen van TKI-tabletten in de maag vereist een zuur milieu. Mathijssen onderzocht klinisch in hoeverre inname met cola, dat fosforzuur bevat, een optie kan zijn voor patiënten die maagzuurremmers slikken. De blootstelling aan erlotinib bleek bij gebruikers van maagzuurremmers 40% beter als erlotinib werd ingenomen met cola in plaats van met water.
Genen
Ook alternatieve ‘geneesmiddelen’ en bepaalde voedingsstoffen kunnen ongewenste effecten hebben. Zo neemt de blootstelling aan bijvoorbeeld imatinib in combinatie met sint-janskruid met de helft af. Grapefruit heeft het tegenovergestelde effect: de afbraak van oncolytica door leverenzymen wordt vertraagd, met potentieel letale gevolgen. Verder activeert alcohol het leverenzym CYP3A en verstoren flavonoïden in rode wijn het geneesmiddeltransport. Bij longkankerpatiënten die blijven roken, wordt erlotinib aanzienlijk sneller afgebroken, waarschijnlijk vanwege stimulering van het leverenzym CYP1A.
Het enzym DPYD speelt een grote rol bij de afbraak van capecitabine. Mutaties in het DPYD-gen kunnen leiden tot fatale toxiciteit en daarom vindt nu in Nederland een groot onderzoek plaats waarbij patiënten eerst worden gescreend op vier problematische DPYD-mutaties. Indien aanwezig wordt de capecitabinedosis verlaagd. “Wellicht zullen in de toekomst op basis van een uitgebreid farmacogenetisch profiel individuele doseringen van willekeurig welke medicamenten worden bepaald”, aldus Mathijssen.
Kunnen oncologen het nog wel goed doen? Mathijssen verwacht veel van de verdere ontwikkeling van therapeutic drug monitoring. “Zo kunnen we nu door de bloedspiegels te meten van de tamoxifenmetaboliet endoxifen vrij nauwkeurig bepalen of we binnen het therapeutisch venster zitten. Bij afwijkingen kunnen we trachten na te gaan wat er speelt.”
Ook overgebruik
Dr. Lonneke Timmers, apotheker bij Menzis en VUmc, heeft zich in haar promotieonderzoek beziggehouden met de vraag hoe patiënten in de thuissituatie omgaan met orale oncolytica. Ze definieerde therapietrouw als de mate waarin de patiënt de behandeling uitvoert in overeenstemming met de afspraken die hij of zij hierover heeft gemaakt met de arts. Therapieontrouw kan zijn: te weinig gebruiken, niet op het juiste moment innemen of overgebruik. Van 177 patiënten bij wie de mate van therapietrouw was gemonitord met piltellingen, een vragenlijst, analyses van het medisch dossier en van apotheekgegevens, scoorde ruim een derde 100% en liet een vijfde een duidelijk onder- of overgebruik zien (score <95% of >105%). “Maandelijks neemt de vergeetachtigheid wat betreft inname toe, maar men kan bijvoorbeeld ook vergeten de inname te stoppen wanneer het schema dat vereist. Overigens kan overgebruik natuurlijk ook een bewuste strategie zijn in de hoop op meer effectiviteit.”
Timmers wees erop hoe lastig het kan zijn pillen in te nemen op een nuchtere maag, zoals voorgeschreven. “Omdat gelijktijdige inname van voedsel de farmacokinetiek van geneesmiddelen compliceert, worden ze veelal geregistreerd op basis van onderzoek uitgevoerd bij ‘gestandaardiseerde’ inname op een nuchtere maag.”
Hoe nadelig de effecten van therapieontrouw zijn op de uitkomsten is nog betrekkelijk weinig onderzocht; dit zal per oncolyticum variëren. “Voor imatinib bleek het effect dramatisch: bij een slechts 5% minder inname nam de kans op een volledige respons af van meer dan 90% naar 30%.”
Man en paard
Hoe staat de zorgverlener tegenover het therapie(on)trouw? Onderzoek in 2014 uitgevoerd op hemato-oncologieafdelingen in Nederland en Vlaanderen gaf een beeld van de opvattingen van artsen, verpleegkundig specialisten, verpleegkundigen en apothekers over therapietrouwbegeleiding. Ook werd nagegaan in hoeverre de zorgverleners bepaalde therapietrouwondersteunende activiteiten hadden uitgevoerd. Timmers concludeerde dat hoewel de meeste zorgverleners vinden dat ze voldoende kennis hebben over therapietrouw (en denken dat ze die van hun patiënten kunnen beïnvloeden), een aanzienlijk aantal niet echt op de hoogte bleek van de mate van therapietrouw van hun patiënten. Ondersteunende activiteiten kwamen vooral neer op informatieverstrekking over ziekte en behandeling en op bijwerkingenmanagement. Therapietrouwbegeleiding bij langdurig gebruik en activiteiten gericht op zelfeffectiviteit werden vaak gemist.
Volgens Timmers kunnen zorgverleners de begeleiding verbeteren door het onderwerp therapietrouw te benoemen en rechtstreeks met de patiënt te bespreken, waarbij er in de communicatie echt sprake moet zijn van tweerichtingsverkeer. Ook adviseert ze een multidisciplinaire aanpak met gedeelde opvattingen over de taakverdeling, waarbij de apotheker wat haar betreft een iets prominentere rol zou mogen krijgen.
De arts als patiënt
Dr. Petra Elders, huisarts en onderzoeker in het VUmc, besprak bijwerkingenmanagement vanuit haar eigen ervaring als darmkankerpatiënt. “Na mijn diagnose bleef ik me aanvankelijk vooral arts voelen, maar ik werd in de loop der tijd volledig patiënt.” Ondanks voorlichting door de oncologisch verpleegkundige en de apotheekmedewerker bleek al snel dat ze het pillenschema niet goed had begrepen en te weinig innam. “Het zou fijn geweest zijn als men nagevraagd had of ik de gekregen informatie goed had begrepen en deze goed in mijn geheugen had opgeslagen.” Ernstiger was dat ze bij de vijfde kuur, nadat ze vanwege ernstige cognitieve bijwerkingen was gestopt met oxaliplatine, per ongeluk dubbele hoeveelheden capecitabine ging nemen omdat ze vergeten had dat ze het al ingenomen had. “Niemand van de zorgverleners kwam ooit met het idee van een pillendoos. Mogelijk dat men dacht dat ik zoiets als arts ook zelf wel had kunnen bedenken.”
Als patiënt hield Elders op te denken in termen van evidence-based medicine. “Ook als de kans op werking vrijwel nihil was geweest, had ik een middel zonder meer geslikt. Pas na het stoppen met oxaliplatine ben ik de richtlijn gaan herlezen, om te ontdekken dat het middel in alle internationale richtlijnen is opgenomen terwijl het effect dubieus is.”
Verder bleek de geleverde patiëntinformatie over chemotherapie volstrekt inadequaat. “Er staan zoveel bijwerkingen genoemd dat je door de bomen het bos niet meer kunt zien. Bij welke verschijnselen zou ik onmiddellijk contact moeten opnemen met de zorgverlener? Het is hoog tijd dat er meer onderzoek wordt gedaan naar patiëntervaringen.” Volgens Elders kan men een voorbeeld nemen aan de website van de Stomavereniging. “Middels casuïstiek wordt daar beschreven wat je zoal kunt meemaken. De verschillende voorbeelden laten zien dat het heel verschillend kan zijn en verder worden ook nare effecten niet geschuwd en gewoonweg besproken.” Niet alleen dokter en verpleegkundigen hebben de neiging bijwerkingen te bagatelliseren, ook patiënten zelf zijn bang de ernst ervan te benoemen, uit angst dat dan de dosis omlaag moet. “Het is zaak dat hulpverleners veel serieuzer insteken op de bijwerkingen en patiënten erover uitvragen.”
Ook de continuïteit van de behandeling behoeft verbetering: “Patiënten kunnen zich meestal prima aanpassen aan de agenda’s van verpleegkundigen. Het is goed als zorgverlener en patiënt de kans krijgen elkaar wat beter te leren kennen.”
Informatiehonger
Ook drs. Christel Boons, onderzoeker bij de afdeling Klinische Farmacologie en Apotheek van het VUmc, concludeerde dat er aan patiëntinformatie nog wel het een en ander te verbeteren valt. Samen met Timmers onderzocht zij met behulp van een vragenlijst bij 208 kankerpatiënten de behoefte aan informatie bij het gebruik van orale oncolytica in de dagelijks praktijk. Ook werden interviews gehouden met dertien patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML). “Vrijwel geen patiënt geeft aan dat informatie niet nodig is en een groot deel krijgt te weinig of zelfs geen informatie. Zo had een derde van de patiënten te weinig of geen informatie ontvangen over wat te doen bij een gemiste dosis. Er is behoefte aan uitgebreide, begrijpelijke en tijdig verstrekte informatie over alle aspecten van CML. Ook is er behoefte aan een meer ondersteunende (toegankelijke, verantwoordelijke of emotionele) houding van de zorgverlener.” Dat medicijnen soms niet of niet conform de instructies worden ingenomen, ligt volgens Boons vooral aan routineverstorende sociale activiteiten, maar kan ook de intentie hebben de bijwerkingen te verminderen.
Zorggestuurde apotheek
Dr. Bart van den Bemt, apotheker in de Sint Maartenskliniek en het Radboudumc in Nijmegen, benadrukte dat de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel alles bij elkaar zo’n 1,5 miljard dollar kost. Het gaat dus om een enorm intensief en duur kennisproduct, maar het rendement ervan is vaak beperkt en met name therapieontrouw is daar debet aan. Hoeveel budget besteden we eigenlijk aan het begeleiden van het gebruik van dergelijke dure geneesmiddelen? We moeten, aldus Van den Bemt, veel meer inzetten op dosisoptimalisering, patiëntselectie en het bestrijden van verspilling en therapieontrouw. “We moeten er slimmer mee omgaan, multidisciplinair maatwerk leveren. En denk daarbij ook aan de invloed van de mantelzorg op het gedrag van patiënten.”
Van den Bemt pleit voor een zesstappenmodel: het probleem van de patiënt en het doel van de behandeling in kaart brengen, bekijken welke behandelopties er zijn, nagaan welke het beste bij de patiënt in kwestie past, de behandeling eventueel bijstellen en een follow-up geven. “Een patiënt is hooguit een paar dagen per jaar bij de dokter, maar wat gebeurt er thuis? Patiënten moeten daar worden begeleid waar het nodig is en door competente mensen.” Hij laat een lijst zien met 29 activiteiten, van medicatieverificatie bij opname tot de toediening thuis. “We moeten per activiteit bekijken wat er moet gebeuren en wie dat kan oppakken. De Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers heeft er binnen het Zorgpad Specialistische Farmaceutische Zorg zelfs een apart model voor gemaakt.”
De apotheek kan volgens Van den Bemt een belangrijke rol spelen in de detectie van therapieontrouw. “Je ziet meteen of patiënten al of niet de pillen hebben opgehaald en men kan electronic monitoring toepassen en patiënten hierop feedback geven.” Ook is hij positief over interventies: “Uit een onderzoek naar de begeleiding van de apotheker bij de behandeling van leukemie (bijwerkingenuitleg, monitoring, educatie) bleek dat de therapietrouw steeg van 66% naar 89%.”’ Van den Bemt ziet de apotheek veranderen van ‘aflevergestuurd’ naar ‘zorggestuurd’. “Dat betekent een andere inrichting van de apotheek en nieuwe competenties.”
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
